Oncogene：乳腺癌诊断新靶点

　　2016年07月18日讯 乳腺癌是致死率第二高的癌症类型，每年乳腺癌患者病情恶化的比例达到30%。周所周知，肿瘤细胞的微环境对于其扩散与恶化具有重要的作用。肿瘤的基质中含有很多细胞与非细胞成分，包括成纤维细胞，内皮细胞以及免疫细胞。在肿瘤发育的过程中，肿瘤基质能够对肿瘤细胞的癌化特性起到一定的影响，并最终促进其扩散。

　　免疫细胞能够第一时间识别癌变的细胞并进行杀伤，但肿瘤细胞能够通过一系列的手段逃脱免疫杀伤甚至调节免疫细胞的活性，使其不再具有杀伤肿瘤细胞的功能。肿瘤特异性巨噬细胞（TAM）在受到肿瘤表皮细胞以及其它基质细胞分泌的细胞因子的作用下，能够迁移到肿瘤组织附近，此外，TAM还能够激活肿瘤相关成纤维细胞分泌特定的细胞因子，从而促进肿瘤组织的血管生成作用。

　　群落刺激因子1（CSF-1）是由肿瘤细胞所分泌，能够招募TAM，后者能够分泌EGF促进肿瘤细胞的迁移与恶化。研究表明，缺失CSF-1配体的小鼠的肿瘤恶化过程受到了明显的影响，在人体的乳腺癌细胞中，过表达CSF-1则会降低癌症的治疗效果并促进淋巴细胞向肿瘤组织间隙的浸润。具体来讲，CSF-1受体激活引发的胞内信号通路（主要是Rb/E2f信号）能够促进细胞的增殖、存活以及分化。

　　此前研究表明，在乳腺癌细胞中存在20%-30%的RB基因的突变。正常状态下，RB能够通过调节E2F转录因子的活性抑制肿瘤的发生，通过RNAi的方式抑制E2F3的活性也能够降低肿瘤的生长与恶化速率。总之，这些研究表明E2F3在癌细胞中通常会过表达，而这一基因的表达量的下调则会抑制癌症的恶化。

　　为了研究E2F3在调节肿瘤微环境的作用机制，来自美国俄亥俄州立大学的G Leone课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《oncogene》杂志上。

　　首先，作者利用小鼠的乳腺癌模型进行研究，并敲除了小鼠的一个E2F3基因拷贝，结果显示，突变体相比野生型其癌症的扩散程度受到了明显的抑制。进一步，作者将小鼠TAM中E2F3基因敲除，并比较了其与野生型小鼠在癌症恶化方面的差异。结果显示，突变体小鼠相比野生型肺部癌症恶化的程度得到了明显的减轻。

　　进一步，作者发现E2F3的缺失突变能够破坏细胞的粘附能力以及胞内与细胞骨架相关的基因的表达。这也许是导致突变体肿瘤细胞迁移能力与扩散能力受损的原因。

　　最后，作者证明E2F3的表达能够准确预测乳腺癌患者的癌症恶化程度，也许可以作为一个潜在的诊断标记物进行研究。