Cell Death & Diff：肥胖治疗新靶点

　　2016年7月13日讯 肥胖是一类容易引发多种代谢紊乱疾病（如糖尿病心血管疾病以及脂肪肝等）的慢性疾病。前脂肪细胞（preadipocyte）向脂肪细胞（adipocyte）的转变，即脂肪生成过程，是青少年以及成年人发福的主要原因。在成年人体内，脂肪生成与脂肪细胞的凋亡两者之间的动态平衡使得体重维持在正常水平，尽管如此，人的身体中每年将有10%的脂肪细胞发生替换。因此，脂肪生成过程是肥胖防治的有效靶点。

　　脂肪的生成依赖多步骤的基因调控，其中核受体具有重要的作用。PPARγ表达于脂肪生成过程的中后期，对于脂肪细胞的分化与成熟具有正面的调控作用。NEDD8是一类类泛素蛋白，它常用于胞内蛋白的翻译后修饰，而与泛素化降解不同，NEDD8的修饰具有许多不同的作用，其中包括转录调控。由于实验证明肥胖小鼠中NEDD8的表达量会有明显提高，这一现象说明NEDD8对于脂肪生成过程也许具有一定的影响。

　　针对这一问题，来自韩国首尔国立大学医学院的Y-S Chun课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell Death & Differentiation》杂志上。

　　首先，作者利用3T3-L1细胞系进行脂肪生成的体外诱导试验，通过下调NEDD8的表达量，作者发现细胞脂肪化的进程受到了明显的抑制。之后，作者将野生型与NEDD8下调的前脂肪组织移植入小鼠体内，并观察其发育情况。结果显示，NEDD8的缺失能够抑制前脂肪细胞向脂肪细胞的转化。

　　进一步，作者发现NEDD8能够抑制PPARγ的泛素化，而这一过程有助于PPARγ活性的稳定。而这一过程依赖于E3泛素连接酶MDM2的参与。

　　最后，作者利用人工合成的化合物MLN4924处理细胞，发现这一处理能够抑制NEDD8对PPARγ的修饰并抑制脂肪生成的过程。体内试验也表明，使用MLN4924后小老鼠受到诱导的肥胖发生受到了一定程度的影响。

　　综上，作者利用一系列体内外试验证明了NEDD8是脂肪细胞生成过程的关键元件，这一蛋白可以作为治疗肥胖症的潜在药物靶点。