Immunity：记忆性ILC2调节过敏反应

　　2016年07月20日讯 过敏炎症反应是由IL-4、IL-5以及IL-13介导产生的。其中IL-4能够促进B细胞分泌IgE，而IgE能够介导杆细胞与嗜碱性粒细胞的去粒化（degranulation），从而释放包括组胺在内的促炎性因子；IL-5能够驱动嗜酸性粒细胞的分化，聚集以及活化；IL-13则作用于包括表皮细胞在内的多种细胞，促进粘膜液的分泌以及组织的重构。

　　这些细胞因子主要由Th2细胞分泌。在接触过敏原之后，一些个体之所以会发生过敏反应，是由于体内存在对稀有过敏原特异性反应的CD4 T细胞，在收到刺激后能够分化为Th2细胞，这些Th2细胞中的一部分会形成记忆性T细胞。当再次接触相同的过敏原之后，记忆性Th2细胞会快速的分化，并产生大量的Th2型细胞因子，从而引发过敏反应。

　　虽然Th2细胞在过敏反应中的作用揭示的比较完善，但ILC2细胞同样能够产生IL-5以及IL-13。实验表明，鼻腔接种木瓜蛋白酶（一种过敏原）能够引发野生型小鼠产生IL-5以及IL-13的分泌，此外，Rag-2的缺失并不能抑制这一效应，这说明在除了Th2细胞之外还有别的细胞类型参与了过敏反应中Th2型细胞因子的释放。相反地，ILC2缺失突变体小鼠则无法引起明显的肺部炎症反应。另外，如果将ILC2细胞重新打入ILC缺失突变体小鼠体内，小鼠会重新获得过敏反应表型。

　　上皮细胞分泌的IL-33同样参与了肺部过敏反应。研究表明，木瓜蛋白酶引发的ILC2的活化在IL-33缺失的状态下受到了明显的抑制，而且单独通过鼻腔滴灌IL-33能够明显提高肺部的2型炎症反应。这些结果表明过敏源的刺激与组织损伤引发的IL-33的表达能够激活局部组织中的ILC2，从而导致肺部的过敏反应，而这一过程与Th2细胞没有关系。

　　尽管如此，ILC2的活化也能够促进Th2的进一步激活。研究表明，鼻腔接种木瓜蛋白酶能够引起局部组织中Th2细胞的大量增殖，而这一过程依赖于ILC2分泌的IL-13。在ILC-2缺失的情况下，木瓜蛋白酶的刺激不再能够引发Th2细胞的激活。

　　因此，尽管肺部的ILC2对于过敏炎症反应十分重要，它们在慢性过敏反应中的作用原理仍不清楚。针对这一问题，来自加拿大英属哥伦比亚大学的Grace F.T. Poon课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。

　　首先，作者分析了肺部ILC2在受到刺激之后的动态变化过程。他们给小鼠进行了IL-33或木瓜蛋白酶的鼻腔接种，并分析了不同时间点肺部ILC-2的分布情况。结果显示，在接种之后直到炎症反应结束相当长的时间内，小鼠肺部的活化ILC2的数量都维持在一个较高的水平，这说明一次刺激能够使肺部的ILC2产生永久性的变化。

　　在没有受到刺激的小鼠mLN中，ILC2的数量很少，只有1000个左右。受到刺激之后，mLN中ILC2的数量产生了100倍的提高。这一效应能够持续大约4个月左右。为了证明这部分处于激活状态的ILC2是否具有了记忆，作者在对小鼠鼻腔接种之后的一个月再次进行了接种。结果显示，二次接种后小鼠肺部的ILC2发生十分迅速的活化，IL-5与IL-13的产生水平也急剧提高，这一现象十分类似记忆性的T、B细胞。除此之外，作者发现激活后的ILC2在二次接种不相关的抗原时也会发生急剧的活化与细胞因子的分泌。

　　由于ILC2分泌的IL-13能够促进天然CD4 T细胞向Th2细胞分化，作者检测了激活后的TLC2在受到不相干抗原刺激后能够同样促进Th2在mLN中的累积。结果显示，相比对照组，实验组小鼠mLN中Th2细胞的水平的确有了明显的提升。

　　最后，作者证明这部分激活后的ILC2拥有与记忆T细胞相似的表达谱。表明该群细胞可能具有记忆性细胞的特质。