Immunity：NK B 细胞调节天然淋巴细胞抗感染机制

　　2016年07月20日讯 天然免疫系统是宿主抵抗微生物感染与恶性肿瘤的第一道屏障。天然淋巴细胞，包括NK细胞与最近鉴定出来的ILC（defined innate lymphoid cells）等对于天然免疫反应具有重要的作用。这些天然免疫细胞存在于宿主的不同组织，在组织损伤，感染以及炎症反应中起到了最初的保护作用。此外，天然淋巴细胞分泌的一系列细胞因子既是其主要的效应手段，同时也能够帮助激活后天免疫反应。

　　ILC是一类不同于T/B细胞的淋巴细胞亚群。它们缺乏克隆性的抗原受体，在分化过程中也没有经历Rag基因的重排过程。在感染之后的数小时之内，ILC就能够活化产生保护性的效应。根据细胞因子表达谱的不同，ILC能够分为三大类群：I型ILC类似于Th1，主要表达IFN-g，这类细胞主要针对胞内细菌与寄生虫感染；II型ILC与 Th2类似，表达IL-5、IL-13等细胞因子，它们对于寄生虫感染以及过敏反应产生有效的保护措施；III型干扰素表达IL-17A与IL-22，它们参与了肠道的细菌感染反应。然而，这些ILC在感染初期的激活机制目前研究的还很不清楚。

　　在后天免疫系统中，一些T/B细胞亚群被认为具有天然免疫活性，其中NK T细胞是一类特殊的T细胞亚群，它们能够识别呈递脂质抗原的CD1b复合体。而且在不需要经历克隆增殖的前提下能够分泌大量的细胞因子。虽然NK T细胞的比例很低，但其作用十分广泛：参与了抗感染、器官移植以及肿瘤恶化过程中的免疫反应；γδT 细胞是另外一类具有不可变TCR的T细胞，这类细胞在感染及自体免疫反应的早期能够产生IL-17；B-1细胞是一类B淋巴细胞的亚群，它们在微生物刺激下能够在脾脏中快速聚集，并分泌大量的IgM。

　　为了进一步研究天然免疫细胞在微生物感染过程中的激活机制，来自中科院生物物理研究所的范祖森课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。

　　首先，作者在小鼠的脾脏与淋巴结中鉴定出一类新型的NK细胞亚群，该群细胞表达NK1.1与CD19，同时表达IgM与NKp46,但没有其它的系别标记（CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, Gr1, F4/80,Ter119）。另外，这部分细胞表达独特的表面分子，如CD106与CD63。这与已知的其它NK细胞与B细胞都不相同。由于这类细胞既表达N细胞标记NK1.1，又表达B细胞标记CD19与IgM，作者将其命名为NK B细胞。研究表明，NK B细胞主要分布于脾脏与淋巴结中。

　　进一步，作者检测了NK B细胞的细胞特性。通过基因表达谱的分析，作者发现这部分细胞表达BCR与NK细胞特有的Ly49，此外，MHCI与MHCII分子也有高水平的表达。另一方面，NK B细胞大量表达IL-18。总之，NK B细胞的表达谱与已知的细胞亚群都不相同。之后，作者通过比较不同的突变体小鼠，发现Rag或IL2Rg缺失突变的小鼠体内缺少NK B细胞。这说明Rag与IL-2R对于NK B细胞的分化具有重要的作用。另外，IL-2、IL-4、IL-15等通用g链受体细胞因子的缺失也会影响NK B细胞在体外的增殖。

　　分泌细胞因子与直接杀伤是NK细胞的两个最主要的功能。然而，作者发现NK B细胞既不表达IFN-g也没有细胞毒性。常规的B细胞在受到LPS刺激的情况下会分泌大量的IgM，但NK B细胞同样没有这一特性。

　　为了研究NK B细胞的生理功能，作者分析了小鼠脾脏中的NK B细胞在受到微生物感染之后的增殖情况。结果显示，在感染之后一天中，NK B细胞就会发生大量的增殖。NK B细胞表达多种类型的细胞因子，包括IL-1b、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18。在这些细胞因子中，IL-18能够持续性的表达，而且在感染之后表达量有明显的上升。另外，IL-12在感染之后一天时也会有明显的上升。由于IL-18与IL-12在介导ILC分泌IFN-g的过程中具有关键的作用，作者猜想NK B细胞可能通过上述两类细胞因子激活ILC的活性。体外共培养试验表明：NK B细胞能够促进ILC1与NK细胞的增殖，而在IL-18阻断之后则丧失了这一效应。上述结果表明NK B细胞能够通过分泌IL-18与IL-12激活NK 细胞与ILC1细胞的活性。

　　最后，作者通过体内试验证明NK B细胞对于微生物感染的早期杀伤具有重要的作用，而这一过程依赖于IL-18的表达。