J immunol：miRNA提高肿瘤免疫疗法效率

　　2016年07月18日讯 过去几十年来，基于疫苗的免疫疗法在治疗癌症方面取得了长足的发展。然而，这类方法的抗癌效率却由于肿瘤的免疫耐受效应而变得十分有限。树突状细胞是天然免疫与后天免疫的桥梁，它对肿瘤免疫反应的启动一级调节都具有重要的作用。不幸的是，在肿瘤微环境中DC往往缺乏成熟的条件，而且功能也不完全，与之相随的还有Treg细胞的增殖以及常规T细胞的抑制。这些现象最终导致了肿瘤的免疫耐受以及免疫逃逸。因此，如何重新诱导肿瘤相关DC在体内的功能是提高肿瘤免疫疗法效率的关键。

　　目前，TLR的一些配体物质已经被用于开发癌症疫苗以及DC相关的癌症免疫疗法。具体来讲，这些物质能够促进DC的成熟进而诱导下游T细胞的活化。然而，肿瘤相关DC的失活使得其对TLR配体物质的感受能力下降，这造成了癌症免疫疗法的阻碍。因此，如何提高肿瘤相关DC对TLR配体物质而灵敏度成为增强抗癌免疫反应的一大研究方向。

　　miRNA是一类短链的非编码RNA，它们参与了基因的翻译抑制以及mRNA的降解过程。以前的研究发现miRNA在代谢、细胞增殖、分化、细胞凋亡以及发育中具有重要的作用。miRNA的失调会引发多种机体的异常反应，包括癌症、心血管疾病、神经发育疾病以及肝脏疾病。特别地，研究表明miR-148/152能够通过调节钙调素依赖蛋白激酶IIa的活性来抑制DC中TLR的信号传递。另外，DNA的甲基化对于DC的发育与功能也具有同样重要的作用。

　　为了研究miRNA在调节DC响应TLR信号中的作用，来自中科院深圳先进技术研究院的Yifan Ma课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者比较了普通DC与肿瘤相关DC中各类免疫因子的表达情况。结果显示：肿瘤相关DC中CD86、MHCII、B7-H1等蛋白的表达水平都有明显下降。与此相反，肿瘤相关DC中miR148a、miR148b以及miR152的表达量相比常规DC有明显提高。

　　进一步，作者发现肿瘤相关DC中DNA甲基转移酶1（DNMT1）的水平相比常规DC有60%的下降，而这一下降是由上述miRNA介导的基因表达抑制效应导致的。DNMT1的下调导致CD83、MHCII、IFN-B以及IL-12等免疫因子表达水平的降低，而且导致DC在感受TLR-3信号时的反应程度的下降。

　　最后，作者人为地抑制了miR-148a的活性，并使用poly（I:C）对肿瘤相关DC进行刺激。结果显示，miRNA活性的抑制能够使得DC对TLR配体刺激的灵敏度提高，并促进DC的成熟以及免疫因子的释放。

　　综上，作者认为针对miRNA的修饰能够有效提高肿瘤相关DC的成熟与活化水平，并提高肿瘤免疫疗法的效率。