HIV预防与治疗重大进展

　　2016年07月26日讯 HIV感染并杀死免疫系统细胞，包括T细胞和巨噬细胞。这会破坏免疫系统，使病人容易感染上常见的细菌、病毒和其他在拥有健康免疫系统的人们体内不会导致问题的病原体，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致AIDS。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

　　（1）HIV预防

　　2016年5月，美国麻省总医院Markella Zanni团队研究了12名发生HIV感染的男性，这些男性在诊断之后11个月（平均时间）开始ART治疗，还使用了四种抗病毒药物的联合治疗。对照组包含了12名未受到感染并且年龄匹配的参与者，进行免疫系统和炎症因子的对比。所有参与者从未有过冠状动脉疾病，自身免疫疾病以及炎症性疾病史，也不存在显著的心血管风险因子。

　　研究结果清晰表明进行抗逆转录病毒治疗（ART）不足以阻止HIV感染者动脉炎症的进展，动脉炎症可能促进HIV感染病人发生心血管疾病的风险。

　　2016年7月，来自利物浦大学、英国伦敦大学、Rigshospitalet医院等处的研究人员对来自欧洲不同国家的888对伴侣进行监测研究，伴侣中有一人正在接受有效的HIV疗法，在888对伴侣中，有548对异性恋伴侣和340对同性恋男性。所有的伴侣都在不使用安全套的情况下进行有规律地性爱，如今研究者已经对他们监测了许多年了，而且并没有出现病毒传播的病例报道。

　　结果发现，如果正在接受抑制性的抗病毒疗法，无论是携带HIV的同性恋男性还是携带HIV的异性恋个体都不会将病毒传染给其伴侣；这项名为“PARTNER”的研究是世界上最大的一项对那些携带HIV病毒且同病毒阴性的伴侣不采取安全措施（避孕套）做爱的个体进行的研究。

　　在接下来的研究中，研究者共对11名原本阴性但受到HIV感染的个体进行研究，研究者分析了这11名新发HIV感染者及其伴侣机体的病毒情况。研究者Geretti表示，HIV可以分为多个亚群，每一种亚群都有着自身独特的遗传特性，这就可以使得我们清楚看到是否病毒在遗传上同伴侣机体中的病毒相似，研究结果表明，在所有新发病例中，患者机体的HIV并不是来自其正在接受治疗的伴侣身上。

　　研究结果清晰地指出，HIV的早期诊断及及时进行有效的治疗对于降低HIV的新发病例非常关键，一旦携带HIV的患者正在接受病毒载量抑制性疗法，那么其病毒传播的风险将会是非常小的。后期研究者还将对同性恋男性继续进行3年多的研究来获取更多的研究数据，而这项仅对同性恋男性进行的研究将会是“PARTNER”研究计划的第二部分，预计在2018年开始。

　　（2）HIV治疗

　　2016年5月，来自比利时鲁汶大学的研究人员提出了一种新的治疗方法，该疗法可以暂时使HIV患者停止药物的服用，该研究或为开发治疗HIV感染的新型疗法的开发提供了新的线索。

　　在2010年，研究人员就开发了一种名为LEDGINs的抑制剂，该抑制剂可以阻断HIV的这种“抓钩”效应，从而使得病毒无法吸附到宿主细胞的DNA上。如今研究人员通过研究又得到了最新的结果，当利用LEDGINs抑制剂进行治疗时，HIV虽会定位到机体DNA的其它位点，但其却并不会进行复制；研究者指出，利用LEDGINs抑制剂的疗法不仅可以抑制HIV的整合作用，还可以确保患者在疗法停止后病毒无法继续进行复制。

　　研究者Debyser教授说道，这项研究为LEDGINs抑制剂进行临床疗法提供了一定帮助，我们并不知道这种方法是否可以彻底治愈HIV的感染，但从目前的研究数据来看，该疗法可以在患者停止服药后依然维持抑制病毒的效力。 这些研究结果是基于在细胞培养物上得出的，当然后期还需要在小鼠和人类临床试验中再次证实，而且如今研究人员已经知道了后期将要研究和努力的方向了。

　　人类免疫缺陷病毒是一种高度变异性的病毒，其在机体感染过程中可以适应个体自身的免疫反应。

　　2016年5月，一项刊登于国际杂志Nature Medicine上的研究论文中，来自阿拉巴马大学和埃默里大学的研究人员就通过研究发现，HIV的病毒载量可以帮助预测个体当前的疾病状态，同时HIV-1的新型传播程度也会适用于新的宿主。

　　通过利用一种新方法来测定病毒适应宿主细胞免疫反应的程度，研究人员就可以预测疾病在患者机体中的进展状况；通过CD8+ T细胞介导的机体免疫反应可以消除感染HIV的细胞，这些T细胞可以被病毒表面的多肽抗原表位所激活，这些多肽抗原表位通常可以通过抗原呈递细胞表面的人类白细胞抗原蛋白来进行呈递。人类白细胞抗原是人类基因组中呈现多态变化部分的一种细胞表面蛋白。

　　HIV中的某些自发突变会改变抗原表位，从而就会使得人白细胞抗原不再有效，也不能刺激机体产生免疫反应；机体病毒的适应过程会不断发生，而且某些适应过程会持续存在，甚至在病毒传播到新型个体中也是如此。本文研究中研究人员利用一种新型模型来病毒适应性进行定量，结果表明，处于病毒感染状态可以高度适应机体的免疫系统，而这对于个体来讲是非常有害的。

　　研究者Jonathan Carlson博士指出，因预先适应而不幸感染病毒的个体疾病进展速度或许会提高3倍，主要表现在低CD4细胞计数和较高的病毒载量；适应性的病毒抗原表位通常并不容易被免疫系统所识别，甚至当适应性的抗原表位被识别后，机体的免疫反应在狙杀感染细胞上也会变得非常软弱。因此部分可以正常诱发机体免疫反应的病毒就不会被免疫系统的关键部分所侦测到，从而就形成了机体免疫反应过程中的漏洞。

　　Eric Hunter博士说道，如果我们不能对在自然环境中感染的病毒适应性表位产生功能性的反应，那么或许就不能通过候选疫苗来诱导机体产生特殊的免疫反应；Step艾滋病疫苗试验的研究结果就发现病毒对候选疫苗变得更加适应了，而且接种这种疫苗的人们比没有接种疫苗的人更容易感染艾滋病病毒。

　　2016年6月，旧金山VA医疗中心（SFVAMC）的研究者进行了一项有关艾滋病的新研究，艾滋病患者免疫系统的药理作用增强可以帮助病人剔除HIV病毒感染细胞，这项研究对艾滋病的治疗提供了重要信息。

　　这项研究定位了正在接受抗逆转录病毒治疗的病人潜在的艾滋病毒储存池位置。潜在的HIV储存池建立在患者感染艾滋病毒的最早阶段，此时病人感染了艾滋病毒但不会生产病毒。尽管抗逆转录病毒疗法可以促使血液中的艾滋病毒降低至微量（医疗无法检测到的水平），但HIV病毒的储存池仍然存在。如果潜伏性感染细胞被重新激活，那么细胞就开始产生艾滋病毒了。因为这个原因，所以抗逆转录病毒治疗不能治愈艾滋病。

　　根据这项研究发现，艾滋病毒的潜伏状态取决于免疫系统的抑制作用。研究表明，视黄酸可以激发先天免疫系统剔除艾滋病毒感染的细胞。特别是维生素A酸（美国食品药品管理局批准的视黄酸衍生物），可以促使HIV转入到艾滋病毒储存池，促进先天免疫系统靶向杀灭艾滋病毒感染细胞。

　　2016年7月，来自欧洲分子生物学实验室和海德堡大学医院的研究人员正在利用一种特殊的方法来检测一种新型的HIV药物，同时研究者还发现，但病毒开始对早期的药物产生抗性时，其并不会阻断或者抑制药物的效应，而是会绕过这些药物来感染机体。

　　研究者就描述了不成熟的HIV的详细作用机制；HIV包括两种形式：成熟病毒颗粒和未成熟病毒颗粒，不成熟的病毒颗粒实在感染个体的细胞中进行组装的，当未成熟的病毒颗粒离开细胞后，其在感染其他个体之前必须改变成为成熟的形式，当前研究者正在对一类新型药物进行临床试验，这类药物就可以抑制病毒的成熟过程，但截止到目前为止科学家并不清楚这种药物的作用机制。

　　为了从未成熟过渡到成熟状态，HIV不得不切断其主要结构单元之间的联系，并且对结构组分进行重排；文章中研究者就发现了一种重要的切割点，其可以连接病毒的衣壳蛋白和间隔肽1（spacer peptide），如果没有被切割，病毒就不会成熟；研究者利用电子断层扫描术和X线断层成像技术精确揭示了未成熟HIV的3D信息，他们发现，这种切割点往往隐藏到了病毒切割机器不能作用的区域，因此对于病毒成熟的过程而言，首先其结构必须发生改变，必须将切割点暴露出来。

　　研究者Florian Schur说道，当我们利用一种抑制性药物观察病毒结构时，我们发现，这种抑制药物并不会抑制切割机器发挥作用，而且这种药物会将不成熟的病毒结构锁定，以便其不能够被切割从而使得病毒成熟。当这种新型抑制药物被开发出来的时候，研究者就发现，这种抑制药物并不会影响携带特殊突变的HIV病毒，也就是说这些病毒对新型抑制药物是耐受的；随后通过确定病毒切割点的结构以及药物的作用机制，研究者就清楚地理解了这些突变所产生的效应。

　　研究者Krausslich说道，病毒并不会阻断药物的结合作用，而是会通过产生特殊的突变动摇病毒不成熟的结构来对药物产生耐受性。如今我们希望更加深入解析病毒和抑制性药物的作用机制，从而更加精确地理解抑制药物如何同病毒蛋白相结合，为后期开发更加精准的药物就提供了新的思路。

　　开发抑制HIV感染的有效疫苗是终结HIV/AIDS流行的关键一步，然而截止到目前为止， 2009年在泰国进行的大型临床试验表明仅RV144疫苗或许是最为有效的HIV疫苗，该疫苗可以帮助降低31%的HIV感染率。

　　2016年7月，来自美国国家过敏症和传染病研究所的研究人员表示他们将通过改善RV144的效率，不断努力开发出复杂、创新性的新型疫苗开发方法，还希望通过努力开发出更多新型疫苗来诱导更广泛的中和性抗体来阻断一系列HIV突变体引发的感染。

　　研究人员解释道，在感染数天或数周时，机体特定的免疫细胞（B细胞）往往会有代表性地产生针对大部分病毒的中和性抗体（NAbs），这些中和性抗体可以帮助感染者清理自身的病毒并且享有终身的免疫力，这种原则往往被用来开发大多数病毒的疫苗，这些疫苗中包括着一些灭活或者减毒病毒以及一些选择性的免疫原，其可以在不建立感染的情况下帮助诱导中和性抗体的产生；然而感染HIV的个体并不容易产生中和性抗体，同时其也没有足够时间来清除或者控制病毒的感染，正因为如此，科学家们就会利用HIV免疫原来对个体进行免疫，而目前研究者通过诱导患者机体免疫系统来建立保护性的中和性抗体还没有成功。

　　为了克服上述困难，开发HIV疫苗的科学家们采用了在其它疫苗开发研究中所使用的方法和技术，比如B细胞抗原受体库及其进化的严密分析，以及一些复杂的结构性生物学技术，这种技术可以帮助确定病毒成分的精确分子构象及其同中和性抗体的相互作用机制；研究者Fauci说道，我们应当时刻谨记在未感染的情况下建立广泛中和性HIV抗体的努力，如果成功的话，将会对未来HIV疫苗的开发带来一定帮助，如果没有成功，我们所做的这些努力也将会为科学家提供大量的证据来表明，所开发的疫苗似乎并不能有效诱导机体产生广谱中和抗体。

　　2016年7月，一项刊登于国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院的研究人员通过研究设计了一种新方法来开发抵御HIV的有效人类疫苗，文章中，研究者对恒河猕猴进行研究来再现RV144临床试验的结果，目前RV144是唯一已经检测的疫苗，III期临床试验中，其可以降低HIV的感染率。

　　文章中，研究人员不仅概述了RV144疫苗的研究结果，同时还研究了是否用其它不同的佐剂来替代明矾佐剂，MF59就可以降低猿猴免疫缺陷病毒的感染率并且产生一种更加有效的疫苗，明矾佐剂是一种非活体疫苗中的常用物质，其可以诱导抗体介导的免疫反应；尽管MF59被认为可以帮助刺激机体产生免疫反应，但实际上其带来的较高的疫苗效力是全球科学们共同感兴趣研究的一个项目。

　　文章中，研究者Rafick-Pierre表示，通过利用SIV感染猕猴来模拟潜在的HIV感染或许对于研究HIV疫苗非常重要，而在其它动物模型中，HIV并不会很好地复制。随着模拟研究结束，研究人员在猕猴中成功地再现了RV144的临床试验结果，最终研究者发现，RV144疫苗结合明矾佐剂后可以降低44%的病毒感染风险，此前对人类进行临床试验发现其效率可以达到31%；然而研究者发现将佐剂变为MF5或许并不会开发出更加有效的疫苗，但相反会使得修饰后的疫苗不能够抑制SIV的感染，并且仅在感染位点诱发适应性的免疫反应。

　　与此同时，研究者还发现了Ras-Raf-MEK-ERK（RAS）通路和RV144疫苗效率间的特殊关联，他们表示，12个和RAS途径相关的基因中有10个基因都在疫苗中表达，而且可以诱发多种先天性和适应性的免疫反应，从而就会导致明矾-疫苗研究组个体的SIV感染率明显下降；而且是否RAS激活对于HIV疫苗在人类机体中效率的重要标志还需要后期进一步研究。

　　2016年7月，登在国际杂志Molecular Therapy上的一项研究中，研究者对HIV的研究又取得了巨大进展；他们表示，未来HIV或许无处可藏，完全治疗HIV几乎是不可能的，但病毒通常会隐藏在机体多个位置形成所谓的HIV病毒库。

　　抗逆转录病毒疗法（ART）可以阻断病毒复制但不能完全消除包含休眠HIV的细胞，因此虽然患者可以被成功治疗而且免于疾病侵扰，但一旦疗法停止HIV就会重新萌发，并且重新向病毒库存储病毒粒子。打败HIV的最后阶段就是寻找并且破坏潜伏的病毒，如果研究者可以成功做到这一点，那么他们或许就可以完全治疗HIV感染。

　　研究人员基于ImmTAVs药物的新型工程化免疫动员T细胞受体的潜力，研究者设计了一种双头蛋白用来清除HIV感染的细胞；本文研究中研究人员就报道了关于ImmTAVs药物的最新研究进展。HIV 可以靶向作用CD4+ T细胞，如果病毒感染未能得到及时治疗，活性HIV就会引发细胞破坏最终引发患者发生AIDS。

　　ImmTAVs是一种双头蛋白，其中一端包含着遗传工程化的T细胞受体，其可以帮助检测感染细胞中的HIV蛋白，另一端是可以结合CD3的抗体，CD3存在于CD8+ T细胞表面，因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+ T细胞并且重新对其进行修饰来使其有效清除HIV感染的细胞。研究者Dorrell表示，我们利用成功接受ART疗法的患者机体的细胞进行研究，当将药物ImmTAVs加入治疗后我们发现，患者机体中的CD8+ T细胞相比天然免疫反应而言，可以更加高效地杀灭患者机体中被感染的CD4+ T细胞；此外如果利用来自健康供体机体的CD8+ T细胞进行研究，我们发现了更强的免疫反应，受感染细胞的清除率可以高达85%，这或许是因为，尽管患者接受了长期的ART疗法，但CD8+ T细胞出现的全面性功能失调并不能完全被修复。

　　当前研究者们开发了一种新型的“踢走+杀灭”方法来清除患者机体的HIV，而休眠的HIV可以被再度激活，随后添加一种药物或疫苗或许就可以有效消除包含再度活化HIV的细胞，研究结果表明，ImmTAVs或许可以有效清除休眠状态中的HIV。研究者开始利用潜伏期逆转制剂来唤醒HIV，一旦HIV再度活化，就可以利用ImmTAVs对其有效清除，从而达到彻底根治HIV的目的。

　　2016年7月，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。

　　研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”，这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株，而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中，研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。

　　不过，研究人员也注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。