梳理一下阿尔茨海默病发病机制的遗传因素

　　2016年08月01日讯 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。

　　基因突变研究指出阿尔茨海默症病因新方向

　　来自澳大利亚阿德莱德大学的研究人员对可能引起早发阿尔茨海默症的基因突变进行了分析，为该病病因研究开辟了新的方向。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Alzheimer--s Disease上。

　　之前研究已经证明beta淀粉样蛋白出现异常积累是引起阿尔茨海默症的重要原因。但是也有研究人员对此表示担忧，认为上述情况并不能解释所有病因，并且至今没有开发出成功的治疗方法。在这项研究中，研究人员对过去关于PSEN1基因的研究进行了分析，他们注意到该基因的突变类型与其是否能够引发阿尔茨海默病之间存在关联。正常PSEN1基因编码的蛋白产物在细胞中发挥许多不同作用，许多科学家都曾对PSEN1基因发生突变后如何影响beta淀粉样蛋白产生进行研究，阿德莱德大学的研究人员希望从一个更加广阔更加全面的角度对该基因的突变数据进行分析，不仅仅局限在beta淀粉样蛋白的产生，这样可以讲述一个不同的故事。

　　研究结果表明基因突变如何影响PSEN1蛋白结构及其与其他蛋白的相互作用对第二条信号途径的影响更大。研究人员认为这项研究提出的理论或可扩展到对迟发性阿尔茨海默病发病机制的理解，他们现在正在阿尔茨海默病的动物模型上进行更进一步的研究。

　　基因缺陷可能指向阿尔茨海默氏病解决方案

　　阿尔茨海默病是由蛋白质（淀粉体）在大脑中沉积导致的。在最近发表于《EMBO Molecular Medicine》期刊的研究中，卑尔根大学（UiB）和霍克兰大学医院（Haukeland University Hospital）研究人员表明，线粒体中的蛋白质PITRM1可能参与该病的发生发展。

　　"当细胞中PITRM1水平下降，会导致大脑中蛋白质沉积物的增加"UiB临床医学系线粒体医学和神经遗传学（MMN）研究小组研究员Janniche Torsvik说道。

　　研究团队研究了一个由于基因缺陷而导致PITRM1大量减少的家族。该家族遭受严重的生理和心理问题影响。

　　"该家族中PITRM1蛋白质大量减少，出现越来越多的健康问题，大脑扫描确认存在损伤。当我们在小鼠中测试相同的PITRM1丢失，这些小鼠也存在神经系统问题和大脑中蛋白质沉积"Torsvik说道。

　　Torsvik指出，这项新研究对于理解神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）是重要的。

　　阿尔茨海默氏症的新遗传风险变异体

　　RR淀粉质前体蛋白、presenilin 1和 presenilin 2中引起阿尔茨海默氏症的突变的识别，使我们对这种疾病的病理生物学有了更好的认识。预计还会发现进一步的突变，但识别这种变异体一直具有挑战性。

　　本文作者采用外显子组测序方法来识别对晚发病的阿尔茨海默氏症有很大影响的低频率编码变异体。他们报告了PLD3基因中的几个编码变异体（编码磷脂酶D3），这些变异体至少将患病风险增加两倍。

　　PLD3也许在也也淀粉质的处理中起一定作用，并且还具有作为一个新的治疗目标的潜力。

　　研究发现阿尔茨海默氏症11个新的遗传易感因素

　　一项有史以来规模最大的国际间合作研究揭示了涉及神经退行性疾病--阿尔茨海默氏病（AD）发病的11个新基因组区域。该研究概述了疾病相关分子机制，以更好地了解AD的病理生理机制。相关研究成果公布在Nature Genetics杂志上。

　　2009年以来，虽然有10个阿尔茨海默氏症发病相关基因被确定。然而，大部分易感性个体患上这种疾病仍然无法解释。因此，在2011年2月，四大国际性的AD遗传学研究团队联手加快新基因的发现。

　　他们收集了来自15个国家的74,076患者和对照组基因数据，除了那些已经知道的疾病相关基因外，研究人员发现了11个新基因，并发现潜在的其他13个基因，但需要进行进一步验证。

　　这11个新确认的基因可能开辟新的途径来了解AD的发生原因。研究首先有力地表明免疫系统参与AD中。一些新的相关基因的发现证实了已知的参与AD的生物途径，包括淀粉样蛋白和tau蛋白通路。此外，研究发现免疫反应和炎症反应在疾病中的作用增强，两者对细胞迁移、脂质运输和内吞作用很重要。

　　最后，这项工作表明，由于这种疾病的复杂性，只有全球性的合作研究工作才能很快找到解决方案，来解决这个重大的威胁。 新研究增加了对疾病过程关联的每一个基因的新认识，有助理解疾病机制和开发新的治疗方法。

　　PSEN1基因变异与ApoE4基因协同增加患阿尔茨海默氏症风险

　　近日，华盛顿大学医学院研究人员已经发现，先前没有被视为阿尔茨海默氏症危险因子的一个基因变异，其实可以增加患阿尔茨海默氏症的几率。当该基因变异与促发疾病风险的其他已知基因变异共同存在时，患阿尔茨海默氏症的几率明显升高。相关研究结果发表在PLoS Genetics杂志上。

　　研究者测序四组人的阿尔茨海默氏症主要致病基因。第一组人的脑脊髓液中tau蛋白非常高。第二组人脊髓液中β-淀粉样蛋白水平非常低。研究人员还研究tau蛋白非常低以及β-淀粉样蛋白水平非常高的人。

　　使用tau蛋白以及β-淀粉样蛋白极端水平的个体来识别阿尔茨海默氏症有关的基因变异，Cruchaga说，然后，分析了与风险相关的变种，这时候，研究人员发现一种新的基因变异与疾病其他风险基因变异一同出现时，疾病风险增加。

　　通过专注于tau蛋白或β-淀粉样蛋白水平很高或很低的人，Cruchaga团队更容易找到潜在危险的基因变异。在这项研究之前，研究人员知道，ApoE4基因进行是已知的迟发性，散发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。携带该基因两个副本的高加索人75岁时更容易患上老年痴呆症，比那些携带ApoE3或ApoE2变异的人，患病风险增加10-30倍。

　　大约40％至65％的阿尔茨海默氏症患者至少有一个ApoE4副本，但最终发展患上老年痴呆症的人至少有三分之一的人没有ApoE4基因，而一些携带两个副本的人也从未罹患疾病。这项研究结果可能有助于解释为什么。

　　Cruchaga研究小组发现，当人们携带ApoE4的一个副本以及携带一个特殊老年痴呆症基因基因PSEN1变体时，他们罹患阿尔茨海默氏症的风险与携带ApoE4两个副本的人类似。