免疫检查点抗体副作用所引发的思考

　　2016年08月18日讯 免疫检查点抑制剂药物的成功上市，改变了实体瘤治疗的格局，展现出了巨大的前景。殊不知，免疫检查点抑制剂药物伴随的副作用会引发一系列问题。下面将为您梳理一下免疫检查点抗体治疗毒性作用与肿瘤治疗的错综复杂关系。

　　自从治疗转移性黑色素瘤的抗CTLA-4单抗药物ipilimumab被批准上市后，其他一系列药物，尤其是靶向PD-1/PD-L1通路，在治疗不同类型的肿瘤中均显示出较好的临床效果。此类药物可以重新激活免疫系统，但同时会导致新的免疫毒性作用，即免疫相关的副作用（irAEs）。irAEs涉及许多器官组织，处理方法完全不同于其他细胞毒性药物，irAEs需要肾上腺皮质素或者肿瘤坏死因子TNFα抗体等免疫抑制剂处理。

　　这些副作用的出现也引发了几个关键问题的思考。

　　药物剂量和irAEs的相关性：目前有三项试验研究了irAEs与ipilimumab剂量的关系。在3-10mg/kg时，irAEs发生的风险率与剂量无显着关系；针对PD-1/PD-L1的抗体药，目前仅有一项研究，采用不同剂量的pembrolizumab治疗非小细胞肺癌时，与irAEs的发生没有明显的相关。

　　irAEs与疗效的相关性：目前采用ipilimumab治疗黑色素瘤时临床疗效不一致。其中一项研究结果发现：总体治疗应答率比较高的患者都出现了高级别的irAEs；但当采用标准剂量的ipilimumab时，85%的患者都出现了irAEs，而比较未出现irAEs和出现不同级别irAEs的患者疗效时，在无临床效果或总生存期方面无显着差异。皮肤类irAEs则与PD-1治疗黑色素瘤的结果具有一定的关系，治疗进展较好的患者都出现了不同类型的皮肤irAEs。

　　经过自身免疫疾病治疗的患者使用免疫检查点抑制剂的安全性：采用免疫检查点抑制剂进行治疗可能会出现严重的自体免疫病。目前已有大量的报道指出采用ipilimumab治疗转移性黑色素瘤时会产生不同类型的自体免疫疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣等。而针对pembrolizumab进行治疗是否会产生自体免疫疾病暂没有足够的数据报道。

　　类固醇控制irAEs对肿瘤生长产生的影响：尽管目前没有数据支持类固醇由于其可能存在的免疫抑制效应进而会对抗肿瘤效果产生影响。系列研究表明采用CTLA-4阻断剂进行转移性黑色素瘤治疗时，应用类固醇进行控制irAEs不会对总生存期产生影响。而PD-1/PD-L1或CSF-1R抑制剂方面则没有足够的数据报道。

　　免疫检查点抑制剂的使用通常会伴随着短期的免疫相关的副作用，大部分的irAEs都可以在数周得到缓解，这些副作用所引发的问题改变了传统抗肿瘤药物的发展。采用免疫检查点抑制剂进行治疗主要是开关效应，而非剂量效应。同时，也没有确定最大耐受剂量。更重要的是，这些免疫疗法的挑战主要是确定最小的激活剂量，在更好的控制肿瘤生长的同时使相关副作用最小化。