Nature封面：大规模人类外显子组测序重大成果

　　2016年08月19日讯 在8月18日的《自然》（Nature）杂志上，由悉尼大学Monkol Lek博士和麻省理工学院与哈佛大学Broad研究所的Daniel MacArthur博士领导的一项研究，通过测序具有不同地理祖先的60,706名个体的外显子组（exome），包括欧洲、非洲、南亚、东亚和拉美人群，揭示出了全球的遗传变异模式。

　　利用通过外显子组整合数据库（ExAC）得到的大规模外显子组测序数据库，这一国际研究小组发现了大约740万遗传变异，提供了前所未有的分辨率认识人群低频蛋白质编码变异。ExAC编录了来自许多疾病特异和群体遗传研究的60,706名无关测序个体的外显子组数据。ExAC网站已被访问超过520万次，当前每周接受约70,000次的浏览量。

　　在新Nature论文的一项子分析中，作者们分析了在其他研究中报道的192个致病变异，发现只有9个变异有充分的数据支持这些变异与疾病强关联这一结论。

　　Lek博士说：“大规模人类遗传变异参考数据集对于医学及功能解读DNA序列改变至关重要。这一分析揭示出全球的遗传变异模式，提供了采用较小的遗传变异数据集不可能达到的分辨率。”

　　外显子组测试是测序人类基因组中称作为外显子的蛋白质编码部分的一种方法。人类有大约180,000个外显子，构成了大约1%的人类基因组，约3000万个碱基对。人类基因组包含大约32亿个核苷酸和大约23,500个基因。

　　四分之三的已知致病遗传变异定位在编码蛋白质的外显子组中。考虑到在分析全部基因组序列数据中面对的成本和技术挑战，研究人员将他们大部分的研究都主要专注在外显子组测序上。

　　解读研究结果是处于遗传测序核心的一个显著的挑战。每个外显子组都包含大约13,500个改变氨基酸的单核苷酸变异，其中很多预计是功能变异。医学研究人员面对的一个艰巨任务就是要将致病遗传变异与很少或完全没有可检测临床效应的遗传变异区分开来。

　　自2005年以来，二代测序技术得到了极大的改善，测序成本大幅度降低。研究人员逐渐开始通过对人类基因组进行重测线来寻找疾病的易感基因。人类基因组的外显子区域包含蛋白质编码合成所需要的绝大部分信息，被称作为外显子组。大约85%的致病突变位于外显子区域，因此对外显子组进行重测序，可以快速、有效地鉴别人类疾病遗传变异。近期，中国的研究人员利用这一技术取得了不少重要的研究成果。

　　2016年4月，自中山大学、美国国家心理卫生研究院、约翰霍普金斯大学等机构的研究人员，通过全基因组和全外显子组测序描绘食管鳞状细胞癌的基因组特征，揭示出了一些导致肿瘤发生和不良预后的关键基因。这一研究成果发布在Cell子刊《AJHG》杂志上（中山大学Cell子刊发表癌症研究新成果 ）。

　　同月，来自电子科技大学、中科院和新加坡国家眼科中心等机构的研究人员通过外显子测序发现，FGD6基因中的一个错义变异提高了息肉状脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy,PCV）的风险。这一研究发现发布在Nature Genetics杂志上（电子科技大学Nature Genetics发表测序新成果）。

　　6月，来自温州医科大学、北京大学口腔医学院的研究人员通过测序在少牙畸形（Oligodontia）个体中发现了一些WNT10B突变。这项研究发布在Cell子刊《AJHG》杂志上（温州医科大学Cell子刊发表测序新发现）。