Nature Medicine挖掘CRISPR基因编辑的治疗潜力

　　2016年08月21日讯 由圣犹大儿童研究医院的研究人员领导的一个国际科学家小组，发现了一种方法在分离自患者的血细胞中利用CRISPR基因编辑来帮助治疗镰状细胞疾病和β地中海贫血。这项发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的研究，为借助基因组编辑来治疗常见血液疾病的一种新方法提供了原理证明。

　　研究的主要作者之一、圣犹他儿童研究医院血液学系教授Mitchell J. Weiss博士说：“我们的基因编辑方法是受到遗传性持续性胎儿血红蛋白增多症已知益处的启发。一段时间以来，人们已经知道携带一些持续提高胎儿血红蛋白的遗传突变的个体能够抵抗镰状细胞病和β地中海贫血，这些严重的遗传性贫血疾病在世界上许多的地区都很常见。我们发现了一种方法利用CRISPR基因编辑来产生相似的利益。”

　　胎儿与成人血红蛋白是红细胞中重要载氧分子的两种不同的分子形式。血红蛋白是由4个分子亚基的不同组合所构成。镰状细胞病和β地中海贫血是由于成年表达亚基“β”的编码基因突变所致。出生后随着成人血红蛋白水平稳定下来，胎儿血红蛋白水平下降，疾病变得明显。这些突变可以影响红细胞存活，抑制对组织的氧输送，导致不同器官功能受损，给患者造成破坏性后果。胎儿血红蛋白没有β亚基，而具有一个γ亚基。因此，破坏β亚基生成或功能的β地中海贫血或镰状细胞病相关突变，不会引起胎儿血红蛋白问题，可在成人体内有效地输送氧气。

　　一段时间以来，专家们已经知道抑制或颠倒血红蛋白亚基“γ-β”转换可提高成人体内胎儿血红蛋白水平，显著减轻β地中海贫血或镰状细胞病的症状。

　　Weiss 说：“我们的研究工作为基因组编辑介导的治疗提供了一个潜在的DNA靶点，并为一种可能的镰状细胞病和β地中海贫血治疗方法提供了原理证明。我们已能够采用CRISPR来剪断靶DNA，除去刺激γ-β转换的一个DNA‘控制片段’中的一小段，将末端重新连接在一起，持续地提高成人红细胞中的胎儿血红蛋白水平。”当科学家们编辑来自镰状细胞病患者造血干细胞中的DNA时，他们能够激活这些基因，生成拥有足够胎儿血红蛋白的红细胞来维持健康。

　　近期，科学家们已采用了几种基因编辑方法来操控造血干细胞，以求有可能治疗镰状细胞病和β地中海贫血，包括修复特异性的致病突变和采取其他的策略来抑制γ-β转换。

　　2015年2月，约翰霍普金斯大学的研究人员利用一种称作为CRISPR的强大的基因组编辑技术，成功地纠正了来自镰状细胞病患者的干细胞中的一种遗传错误，随后利用这些细胞生成了成熟的红细胞。对于某些镰状细胞病的患者而言当前没有很好的治疗方法可供选择，他们需要接受频繁的输血。这项研究代表人们朝着更有效地治疗这些患者迈出了重要的一步。

　　2015年5月，澳大利亚新南威尔士大学的研究人员发现，改变红细胞中DNA的单个碱基，可提高它们生产携氧血红蛋白的能力。这项成果发表在《Nature Communications》上，有望带来镰状细胞贫血及其他血液疾病的治疗。研究人员利用TALENs基因组编辑技术，将一个有益的、天然存在的遗传突变引入细胞中，从而打开了一个睡眠基因。对于大多数人，这个基因在子宫中激活，但在出生后关闭（Nature子刊：基因组编辑终结贫血）。

　　2015年9月，来自Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的研究人员发现，改变一小段DNA可以避开镰状细胞病（SCD）背后的遗传缺陷。这一发布在Nature杂志上的新发现，为开发出一些基因编辑方法来治疗SCD和诸如地中海贫血等其他的血红蛋白疾病开辟了一条途径（张锋Nature发布CRISPR基因编辑新成果 ）。

　　然而，所有这些方法都尚未在患者身上进行测试。Weiss 说：“我们的研究结果代表了这些现有创新策略之外的另一种方法。”采用基因组编辑来恢复胎儿血红蛋白遗传持续性是一种有吸引力的可能，因为采用当前的技术可以相对容易地实现这一点。

　　科学家们强调，在现阶段，启动对这一新基因编辑方法的临床试验还为时过早。研究人员希望进一步改进基因编辑过程，完成其他的一些实验在考虑人类临床试验之前将潜在的有害脱靶突变减至最小。此外，面对面地直接比较不同的方法以确定哪种方法最安全、最有效将非常重要。