Science子刊：挑战常规！同一个T细胞受体诱导两种T细胞亚型产生

　　2016年08月31日讯 每个新形成的T细胞携带一种独特的T细胞受体（T cell receptor, TCR），其中这种TCR识别一种特定的抗原。但是一种给定的TCR如何影响T细胞及其后代的命运仍然在很大程度上是未知的。如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）的研究人员发现具有完全相同的TCR的T细胞前体（T cell precursor）并不必然地遵循相同的发育路径。相关研究结果发表在2016年8月26日那期Science Immunology期刊上，论文标题为“Tissue-specific emergence of regulatory and intraepithelial T cells from a clonal T cell precursor”。

　　美国洛克菲勒大学粘膜免疫学家Daniel Mucida（未参与这项研究）说，“主要的关键信息是具有相同特异性的T细胞…能够真地分化为非常不同的T细胞亚型，这取决于它们所在的环境。”

　　在T细胞发育期间，编码TCR的基因通过特殊的基因机制发生重排和重组，从而在T细胞表面上产生这种受体蛋白的独特版本。存在多种类型的T细胞：一些T细胞，如辅助性T细胞和细胞毒性T细胞，促进强大的抵抗外来入侵者的免疫反应产生，而其他的T细胞，如调节性T细胞（Treg）抑制过量的炎症。人们已发现在一种T细胞亚型（比如Treg）上发现的TCR库往往与在其他T细胞亚型上发现的TCR库存在重叠。这一发现可能表明一种特定TCR识别的抗原类型能够影响这种T细胞类型随后的发育。

　　为了研究这种可能性是否存在，MIT怀海德研究所博士后研究员Angelina Bilate和同事们获取小鼠体内成熟的肠道Treg细胞的细胞核---在那里，TCR编码基因已经发生重排---并且利用它构建克隆小鼠，其中在这些克隆小鼠中，每个T细胞表达完全相同的TCR（这些小鼠在遗传上不能够进一步发生TCR基因重排）。

　　想象一下这些核移植小鼠可能仅含有Treg细胞。Bilate“完全吃惊地”发现尽管这些小鼠确实产生少量Treg细胞，但是它们也含有完全不同的T细胞类型，即上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes, iELs）。她告诉《科学家》杂志，“它就像一桶冷水泼在我的身上。”

　　与Treg细胞的抗炎性质相反的是，iELs能够采取一种细胞毒性表型---表达促炎性细胞因子干扰素γ---或者一种抗炎性状态。Mucida说，Treg细胞和iELs具有很少的类似性。“这不像是它们在能够执行的功能类型上存在微妙的差异。它们是非常截然不同的。”

　　Bilate和同事们发现这两种细胞类型也在肠道内的位置上存在差异。Treg细胞主要位于肠系膜淋巴结和固有膜（lamina propria）中，而iELs主要存在于上皮层中。

　　然而，鉴于这两种细胞类型含有相同的TCR，它们可能识别相同的抗原。尽管这种抗原的身份迄今为止仍是未知的，但是研究人员证实它是微生物：在经过抗生素治疗的小鼠体内，这些T细胞并不会发育为Treg细胞或iELs。相反，它们仍然保持“幼稚（naive）”---在遭受TCR-抗原相互作用的激活之前，T细胞所处的状态。

　　美国纽约大学免疫学家Dan Littman（未参与这项研究）说，“很明显，下一个问题是：来自肠道菌群的信号如何差异性地传递从而让这些T细胞转向一个方向或另一个方向？它是不同的抗原呈递细胞或者这些T细胞所在的微环境的某种其他的性质吗？”

　　在哺乳动物肠道中，免疫细胞必需执行微妙的平衡行为来阻止致病性的入侵者，同时耐受食物性抗原和共生微生物。有时，这种平衡会遭受破坏，就像在食物过敏或其他的炎性肠道疾病中观察到的那样。但是，Mucida说，“如果你理解参与调节这些T细胞的因子，那么你可能能够找出校正在病理条件下发生的这种不平衡需要些什么。”