Science：在体外成功重建T细胞受体信号通路

　　2016年4月13日讯 T细胞在抵抗感染的适应性免疫反应中发挥着至关重要的作用，是宿主免疫系统的关键组成部分。在MHC分子递呈下，外源抗原接触T细胞受体（TCR）从而启动初始T细胞（naive T cell）激活，并且这种激活也需要诸如CD28之类的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的参与。这种TCR-CD28共刺激触发信号事件级联反应，启动T细胞的激活和随后的分化。

　　T细胞激活后会引发T细胞介导的免疫反应，这会有效地清除入侵的病原体和发生病变的细胞，同时也通过区分自我抗原和外源抗原，避免自身免疫性疾病和炎性疾病发生。

　　TCR信号通路在T细胞介导的免疫反应中发挥着至关重要的作用。当这种信号转导发生失调时，它也会导致自身免疫产生。

　　在稍早前的一项研究中，来自中国四川大学和美国德州大学的研究人员获得生物化学和遗传学证据证实去泛素化酶Otud7b在T细胞的TCR近端信号通路中发挥着关键性作用。相关研究结果发表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination"。

　　研究人员鉴定出在TCR信号通路中，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特异性靶标，其中Zap70也是TCR近端信号通路的一个重要激酶。当T细胞的TCR被活化后，Otud7b快速地结合到Zap70上，从而抑制Zap70泛素化。进一步的研究证实通过让Zap70去泛素化，Otud7b阻止负性调节的磷酸酶Sts1 和Sts2与Zap70结合，因而促进Zap70磷酸化和TCR信号转导。详细报道参见新闻报道：JEM：揭示Otud7b调节T细胞激活和炎性反应新机制。

　　人免疫系统的前线是T细胞组成的，其中T细胞是在体内循环流通并且寻找外来入侵者和感染的白细胞。如果在监视期间，T细胞表面受体（TCR）检测威胁，那么它接力传递一种信号给T细胞内部，从而激活T细胞来进行攻击。

　　在一项新的研究中，来自美国伍兹霍尔海洋生物学实验室（Marine Biological Laboratory, MBL）、加州大学旧金山分校、加州大学伯克利分校和德州大学西南医学中心的研究人员阐明一旦这种至关重要的“使命召唤”在T细胞中被听到，这种信号如何通过一系列蛋白进行接力传递从而激活这种细胞的免疫反应。相关研究结果于2016年4月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction”。

　　通过成功地在膜模型上重建不依赖于T细胞本身的T细胞受体信号通路，研究人员对蛋白信号在一种复杂的细胞过程中如何工作获得新的认识。

　　论文共同通信作者、加州大学旧金山分校霍华德-休斯医学研究所（HHMI）研究员和MBL惠特曼中心科学家Ron Vale说，“我们着重关注一种涉及12种不同蛋白的T细胞受体信号通路，但是我们的发现可能也反映了T细胞中其他信号通路发生的方式。”这项研究得到HHMI的支持，是由来自多家研究结构的科学家在MBL合作完成的。

　　Vale说，这项研究揭示出“这些蛋白分子在这种T细胞表面受体信号通路中发生一种非常重要的自我组装过程，在这种信号通路中，它们簇集在一起形成致密结构，在这些致密结构中，这些蛋白彼此之间进行交谈。这种空间组装似乎在这种信号通路的效率上起着非常重要的作用。”

　　Vale说，“非常重要的是，我们能够在MBL开展这项研究。这种重建是一种非常复杂的任务，它不是任何一家实验室能够完成的。在MBL，我们能够将这些具有不同专业技能的实验室召集在一起，从而让这项研究取得成功。”