Nat Med：新研究颠覆对动脉粥样硬化的传统认知

　　2016年08月31日讯 在全球，人类死亡的主要杀手是动脉粥样硬化引发的并发症。动脉粥样硬化斑块在我们的动脉中形成。当这种斑块破裂时，尤其是发生在大的冠状动脉时，这将是一件灾难性的事件。这种斑块一旦破裂，将会诱导大的血凝块形成，从而能够阻止血液流向下游区域。这是导致大多数心脏病发作的原因。这种血凝块也能够移动，当它进入大脑中的血管时，就能够导致中风。因此，了解是什么控制动脉粥样硬化斑块的稳定性是非常重要的。

　　在此之前，医生们一直相信作为有助血管收缩和扩张的细胞，平滑肌细胞有助于抵抗体内的动脉粥样硬化斑块。它们被认为从血管壁中的正常位置迁移进正在形成的动脉粥样硬化斑块中，并在那里，它们尝试将除斑块中堆积的脂肪、死亡的细胞和其他有害的组分屏蔽开来。因此，传统认知就是在血管壁---特别是在被称作纤维帽（fibrous cap）的最内层---中存在更多的平滑肌细胞，那么动脉粥样硬化斑块就更加稳定，它带来的危险就越小。医生们也是基于这些观念来治疗这种疾病的。

　　然而，在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学的Gary K. Owens研究团队揭示出这些观念是非常不完整的。这项研究表明科学家们之前严重误判了动脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞数量，而且平滑肌细胞不仅参与形成这道屏障，而且还促进动脉粥样硬化斑块产生。

　　研究人员原本猜测利用常规的免疫组化检测方法，只有少量的平滑肌细胞不能被鉴定出。但是实际上，这不是个小数目，它是82%。在晚期动脉粥样硬化病灶区（atherosclerotic lesion）内，82%的平滑肌细胞不能被常规的免疫组化检测方法鉴定出，这是因为病灶区中的细胞下调表达平滑肌细胞特异性的标志物。因此，人们之前严重低估了病灶区内的平滑肌细胞数量。

　　这就意味着，平滑肌细胞发挥的作用远比想象中的复杂得多。使问题更加复杂的还在于：一些平滑肌细胞被错误地鉴定为被称作巨噬细胞的免疫细胞，而一些源自巨噬细胞的细胞也能够伪装成平滑肌细胞。此外，研究也证实还有一部分平滑肌细胞可转变为类似于干细胞和肌纤维母细胞的细胞。这就导致病灶区内的细胞身份非常混乱。

　　在这项研究中，研究人员在平滑肌细胞的发育早期对它们进行遗传标记，因此即便它们改变原有的形状，也能够追踪它们及其后代，从而克服了传统检测方法的限制。依据这种新方法，研究人员就能够确信它们实际上仍然是平滑肌细胞。

　　再者，研究人员鉴定出一个关键性的基因，即Klf4，似乎调节着这些平滑肌细胞的转变。值得注意的是，当选择性地敲除平滑肌细胞中的Klf4基因时，动脉粥样硬化斑块显著缩小，并表现出表明它们更加稳定的特征。更令人关注的是，平滑肌细胞中的KLF4缺失并不降低病灶区中这些细胞的数量，但是会导致它们在功能性质上往有益的方向发生转变。

　　总之，针对之前的研究不能准确地评估病灶区中的细胞组成，这项研究提出许多关键性问题。再者，这项研究也是首次提出旨在控制病灶区中平滑肌细胞性质的靶向疗法可能高度有效地治疗这种世界性的疾病。