高产华人教授Nat Genet发表lncRNA研究成果

　　2016年09月18日讯 最近，斯坦福大学的研究人员发现，被称为P53的肿瘤抑制基因，可通过一个叫做DINO的调控RNA分子而得以稳定。这种相互作用有助于细胞对DNA损伤做出反应，并可能在癌症的发展和过早老化中发挥作用。

　　知道什么时候抓牌，什么时候把它们合拢起来，是专业赌博的一种关键技能。但这同样也适用于细胞评估DNA损伤。这对于细胞迅速确定“是修复错误还是为了有机体的好处而自毁”是至关重要的。那是因为具有损坏基因组的细胞，通常开始违背生长的标准规则，并开始癌变。

　　现在，斯坦福大学医学院的研究人员发现了这个高风险分子游戏中的一个新调节因子，以一种新型调控RNA的形式，被称为DINO。这种RNA分子可结合和并稳定一个众所周知的肿瘤抑制蛋白--p53，它能够调动一个细胞对DNA损伤的反应。当发生突变时，p53就是癌症世界中最臭名昭著的坏蛋。

　　本文资深作者、皮肤科教授Howard Chang博士指出：“因此，一个细胞要持续不断地跟踪其基因组的潜在危险变化，是非常重要的。但是如果细胞对每一个小变化都做出反应，那么它们会发现自己响应不当--它们会停止生长，甚至不必要地自我毁灭。除非DNA损伤是严重的，否则你不想这样做。我们发现，DINO是这一决策回路的一个组成部分。”

　　Chang教授出生于台湾，毕业于哈佛大学，现任斯坦福大学首席研究员。曾入选HHMI2009年早期职业科学家项目（2009 Early Career Scientist Program），获得百万美元资助。近几年张教授多次在Nature等顶级期刊上发表成果。

　　当DNA受损时

　　DNA损伤是细胞分裂的一种天然副产品，因为它不可能忠实地复制我们基因组30亿个核苷酸中的每一个，而不会或者很少出错。损伤也可能是由于暴露某些化学物质、紫外线和电离辐射引起的。

　　大多数时候，这些问题能够被细胞识别并迅速修复。这时候p53参与进来。当发挥其作用时，p53基因可通过增加参与DNA修复和细胞分裂的基因的表达，而识别并响应DNA损伤。在这种方式中，它被作为一个肿瘤抑制基因。然而，当发生突变时，p53就失去了其调节细胞对DNA损伤反应的能力。在p53中的突变是多种癌症最常见的原因之一。

　　Chang和他的同事发现，p53也增加了DINO的表达。反过来，DINO可在一种积极的反馈回路中结合和稳定p53蛋白，通过整个细胞核放大它的信号。Chang说：“到现在为止，大多数的研究只集中在这条途径中的蛋白质。”

　　微调损伤响应

　　DINO是一组被称为长链非编码RNA（lncRNA）的RNA分子中的一员。这些分子已知参与细胞内越来越多的关键调控作用。这是首次有研究证明，lncRNA参与活体动物中的这个关键的DNA损伤反应通路。

　　Chang和他的同事们发现，当DINO表达是人为增加的时候，细胞的反应就好像它们的DNA已经损坏，甚至在没有任何基因组变化的情况下。相反，当DINO的表达受到抑制时，细胞对来自p53的信号反应不强烈。

　　Chang说：“DINO的表达可使细胞微调它对DNA损伤的反应，并做出适当的回应。”因为，作为一种RNA，DINO是在细胞的细胞核中生产的，在那里p53是活跃的，研究人员认为它可能会比调节蛋白（在细胞质中合成）提供一种更快速和精确的DNA损伤反应。

　　Chang说：“我们相信DINO可能在癌症的发展中发挥作用，并可能通过调节细胞如何响应DNA损伤，而在癌症的发展和过早衰老中发挥作用。”