PANS：又一种糖尿病药物能抗癌

　　2016年09月12日讯 糖尿病常用药二甲双胍已被证明能抗癌。最近，包括美国莱斯大学在内的一个国际研究小组，已经发现了一种方法，来对抗一种与乳腺癌细胞增殖相关的蛋白质的过度表达。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志。根据这项研究报道称，降低蛋白NAF-1的水平及其运输的铁硫簇（iron-sulfur clusters）的活性，可能是阻止肿瘤生长的关键所在。

　　在这项研究中，研究人员指出，另一种通常用来治疗2型糖尿病的药物--吡格列酮，已被证明可有效的控制NAF-1的水平。他们还发现，NAF-1的一个单一突变几乎可完全阻断癌细胞增殖的能力，他们说，这一结果支持一种想法：降低NAF-1的表达可以帮助阻止肿瘤。

　　研究人员说，通过对这种药物进行调整，特异性地对付肿瘤，可能带来一种新的武器对抗乳腺癌和其他癌症。他们说，NAF-1的过度表达也与前列腺癌、胃癌、宫颈癌、肝癌与喉癌相关。

　　莱斯大学José Onuchic教授与Mingyang Lu和博士后Fang Bai以及来自以色列、加州大学圣迭哥（UCSD）和北德克萨斯大学的研究人员共同合作，致力于一种多层面的方法，来定义NAF-1在乳腺癌中的作用。Onuchic说，理解这一机制，将有助于莱斯大学研究人员改善计算机模拟，来辅助新药物的快速设计和检测。

　　NAF-1是NEET蛋白质家族的一个成员；这些蛋白质可运输细胞内的铁硫簇分子。铁硫簇通过控制氧化还原和代谢活性，有助于调节细胞内的过程。它们很自然地粘附在线粒体的外表面，线粒体是为细胞提供化学能的“发电厂”。

　　北得克萨斯大学的生物科学教授Ron Mittler说：“实验表明，NAF-1在乳腺癌肿瘤中的过度表达，可增强癌细胞对氧化应激的忍受能力。这种增强作为可让肿瘤变得更大和更具侵袭性。现在我们知道，过度表达这种蛋白的肿瘤，对这类药物更敏感，我们可以设计一种新药，攻击这个铁硫簇。”

　　UCSD化学和生物化学教授Patricia Jennings说：“NAF-1就像一个跷跷板。这是一个传感器，告诉你的细胞它们正在失去平衡，并且努力地让它们调整回来。但是一旦它们有一点失衡，细胞就会死亡。”

　　用吡格列酮治疗肿瘤，可稳定NAF-1中的铁硫簇，从而降低肿瘤细胞的抗氧化性。Mittler说：“我们现在知道，有五种或六种不同类型的肿瘤，需要这种蛋白才能增殖。如果它们没有这个蛋白，它们就会死亡。”

　　研究小组还通过实验发现，一种携带一个单点突变的NAF-1蛋白的表达，可对癌细胞产生相似的毒性作用，并防止肿瘤的增殖。

　　研究的合著者、耶路撒冷的希伯来大学的Rachel Nechushtai教授说，肿瘤依赖于铁硫簇的易变性，或瞬态性能。你产生的NAF-1越多，其运输的铁硫簇就越多，肿瘤发展的就更大。

　　“我们从以前的研究得知，匹格列酮可稳定铁硫簇。有了这个突变体，我们几乎没有得到任何肿瘤，并没有看到血管生成（通过这一过程，新的血管形成）。当我们看到肿瘤时，它们是白色的，而不是红色的，因为它们没有血管。”

　　她说：“我们在思考，‘如何把这些联系到临床呢？’唯一的联系就是，尝试一种药物，就像突变一样，也稳定这个铁硫簇。Fang在她的模拟中显示，结合位点在哪里，以及为什么药物能稳定铁硫簇。”

　　Onuchic实验室专注于通过计算机建模预测蛋白质折叠途径，他说：“来自Fang的初步结果是非常好的，因为她能准确显示如何修改这种药物。这样，一个人可以在制造真正的药物之前，通过计算机来设计药物。这是实现这种可能性的一种更便宜的方式。”

　　Bai说：“我们可以设计只结合NAF-1（而不是其他蛋白）的选择性药物，来减少我们这种新方法的副作用。”

　　2015年9月，发表在Nature杂志上的一项新研究表明，将一些常用糖尿病药物添加到标准治疗中或可帮助消灭某种白血病形式中的耐药癌细胞。研究人员发现同时接受格列酮（glitazone，一类2型糖尿病药物）及标准CML药物伊马替尼治疗（Imatinib）的慢性粒细胞白血病（CML）患者可以在长达近5年的时间内疾病不复发。

　　2015年7月，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家确定了一种新的机制，可传输刺激胰腺癌和前列腺癌细胞生长的关键物质，这一发现为对抗两种最致命的疾病，带来了新的希望。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　今年1月，美国麻省总医院（MGH）的研究人员，发现了“糖尿病药物二甲双胍抑制胰腺癌进展”这种能力背后的一种新机制。他们在《PLOS ONE》杂志上发表的一项研究指出，二甲双胍可降低最常见形式胰腺癌的炎症和纤维化特征。