Nature：发现难治性肺癌的致命性弱点

　　2016年09月26日讯 在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心四家实验室的研究人员发现所谓的无药可靶向的（undruggable，也译作无药可治的，无药可用的）肺癌的一个弱点，并且发现一种现存的药物可能被用来治疗这种癌症。

　　这项研究描述了当被用于抵抗KRAS癌基因驱动的侵袭性的和很难治疗的癌症时，药物Selinexor（KPT-330）如何杀死肺癌细胞和导致小鼠体内的肿瘤缩小。Selinexor已在临床试验中用于治疗其他类型的癌症，主要是白血病和淋巴瘤，不过也包括妇科肿瘤、脑癌、前列腺癌和头颈癌。

　　根据美国国家癌症研究所的统计，肺癌是美国的第一大癌症杀手，一年导致15.8万多人死亡。KRAS癌基因被认为导致大约25%的肺癌病例。肺癌的5年生存率小于18%。

　　自从KRAS突变于1982年发现以来，该突变导致的癌症一直是科学家们的研究靶标。但是，论文共同作者、德州大学西南医学中心内科副教授Pier Scaglioni博士说，部分上由于这种癌基因编码的蛋白具有几乎难以渗透的球形结构，没有人能够找到发起攻击的入口。

　　论文通信作者、德州大学西南医学中心细胞生物学兼职教授Michael A. White博士召集多个研究团队，使用自动化仪器构建和筛选携带上千种癌细胞/潜在药物组合的盘碟以便发现KRAS突变的弱点。

　　研究人员发现靶向和失活在细胞核中发现的用来将基因产物从细胞核运送到细胞质中的蛋白XPO1，会杀死大多数KRAS癌基因发生突变的癌细胞。

　　Scaglioni博士说，“我们发现抑制XPO1基因会杀死依赖于KRAS的肺癌细胞。一种意外的巧合是存在一种现存的抑制XPO1的药物。”

　　White博士补充道，“我们知道这种药物作用于人体内的XPO1靶标。但是我们并不知道这种药物是否将是有效的，除非临床试验能够证实这一点，其中这些临床试验应当会在大约2年内完成。”

　　基于这项研究的结果，Karyopharm治疗公司（Karyopharm Therapeutics Inc.）开发的Selinexor药物将会是德州大学西南医学中心内科副教授David Gerber博士领导的一项多中心肺癌临床试验的焦点。这项临床试验有望在来年公开招募病人。

　　在这项新的研究中，基于来自癌细胞和小鼠模型的临床前试验结果，83%的KRAS癌基因发生突变的肺癌对Selinexor作出反应。这项研究发现剩下的17%的肺癌能够通过加入第二种抑制YAP1的药物而被杀死，其中已知YAP1基因参与促进其他几种癌症产生。

　　此外，也存在一种现存的药物维替泊芬（Verteporfin），它似乎有效地阻断YAP1。维替泊芬当前被用来治疗眼睛中的血管疾病。