PNAS：基因疗法新突破 阻止小鼠老年痴呆

　　2016年10月07日讯 最近，研究人员通过使用一种病毒将一个特定的基因导入大脑，阻止了小鼠老年痴呆症的发展。这项研究是由英国老年痴呆症研究中心和欧洲研究委员会资助。

　　这些早期发现是由英国帝国理工学院的科学家带领完成，为这种疾病的潜在新疗法，开辟了一条新的道路。在这项研究中，研究小组使用了一种改进的病毒，将一个基因--称为PGC1-α，传递给脑细胞。之前由同一个团队带领的研究表明，这个基因可在实验室中阻止细胞内一个叫β-淀粉样蛋白的形成。

　　β-淀粉样蛋白是淀粉样蛋白斑块的主要组成部分，是在老年痴呆症患者的大脑中发现的蛋白质粘性团块。这些斑块被认为可触发脑细胞的死亡。

　　在英国，阿尔茨海默氏病影响约520000人。这种疾病的症状包括，记忆力丧失、困惑和情绪或性格的改变。在世界范围内有4750万人受痴呆症的影响，其中老年痴呆症是最常见的形式。目前还没有治愈老年痴呆症的方法，目前的药物只能帮助缓解疾病的症状。

　　本文资深作者、帝国理工学院医学系的Magdalena Sastre博士表示，希望这些新的发现将来可以提供一种方法，预防这种疾病，或在早期阶段停止它。她解释说：“虽然这些研究结果下结论为时过早，但是它们指出，这种基因治疗可能对患者有潜在的治疗用途。还有许多障碍需要克服，目前唯一的方法是通过注射将基因直接传递到大脑中。然而，这一概念验证性的研究表明，这种方法还需要进一步调查。”

　　本研究共同作者、医学系的Nicholas Mazarakis教授解释说：“在实验中所使用的改进病毒被称为慢病毒载体，并普遍应用于基因治疗，科学家利用慢病毒感染细胞的方式，产生了一个修改版本的病毒，将基因导入特定的细胞。它被用于在实验中来治疗从关节炎到癌症的一系列疾病。此前我们已经成功地在临床试验中利用慢病毒载体，将基因传递到帕金森病患者的大脑中。”

　　在这项新的研究中，该团队将含有基因PGC-1α的病毒，注入易患阿尔茨海默病的小鼠两个大脑区域。靶向的区域是海马体和皮质，因为这些区域是阿尔茨海默氏病中首先形成淀粉样蛋白斑块的区域。

　　海马体的损害会影响短期记忆，并导致一个人忘记最近的事件，如一次谈话或他们吃了什么早餐。海马体还负责定位，其损害会导致一个人不认识曾经熟悉的路线，如从商店开车回家。同时，皮质负责长期记忆、推理、思维和情绪。皮质损害可能会引发抑郁症状，如抑郁，在结帐时试图弄清要付出多少钱，如何穿衣服或如何烹饪一道熟悉的菜。

　　动物在老年痴呆症的早期阶段接受了治疗，此时它们仍然没有发展出淀粉样斑块。四个月后，该研究小组发现，与未经治疗的小鼠相比，接受该基因的小鼠有非常少的淀粉样斑块，前者的大脑中有多个斑块。

　　此外，接受治疗的小鼠在记忆任务中表现的跟健康小鼠一样。任务包括一些挑战，例如，把小鼠笼子里的一个熟悉物体换成新的。如果小鼠有一个健康的记忆，它们将长时间的探索新的对象。

　　该研究小组还发现，接受基因治疗的小鼠的海马区内没有脑细胞的损失。除此之外，治疗后的小鼠的神经胶质细胞数量减少，在老年痴呆症中这类细胞可能释放有毒的炎性物质，从而导致进一步的细胞损伤。

　　蛋白PGC-1α是由PGC-1α基因编码的，参与体内代谢过程，包括调节糖和脂肪代谢。Sastre博士补充说，来自不同机构的其他研究表明，体育锻炼和化合物白藜芦醇--存在于红葡萄酒中，可能会增加PGC-1α蛋白的水平。然而，研究发现白藜芦醇只有作为药片服用时才有益，而不是从酒中摄取，因为酒精会抵消其带来的任何益处。该研究小组建议，在疾病的早期阶段--此时第一个症状出现--注射这种基因，是最有益处的。

　　Sastre博士说，现在他们希望探索将他们的研究成果转化为人类治疗。“我们仍然需要几年的时间才能转到临床使用。然而，对于一种迫切需要新选择的疾病来说，这项工作为未来的疗法提供了希望。”

　　英国阿尔茨海默病研究中心首席科学官David Reynolds博士说：“目前还没有治疗方法能够阻止老年痴呆症的进展，所以像这样的研究是非常重要的，有望找到新的和创新的方法，使我们接近于这一目标。本研究为‘探索基因治疗作为阿尔茨海默病的治疗策略’奠定了基础，但还需要进一步研究，来确定基因治疗用于这类疾病患者是否是安全的、有效的和实用的。这些研究结果支持PGC-1-α作为新药开发的一个潜在靶标，这是为这种破坏性疾病开发治疗方法的道路上迈出的可喜一步。”