Nat Genet：对表观遗传的遏制或可抑制基因组的不稳定性

　　2016年10月13日讯 最近，刊登于国际杂志Nature Genetics上的一项研究报告中，瑞士巴塞尔弗雷德里希米歇尔研究所的研究人员通过研究发现，真核生物或许能够通过特殊的途径来保护基因组免于重排以及因重复DNA而带来的剔除。人类的基因组就好比是某些简单动物的基因组，比如线虫，其中充满着重复的序列，而其中很多序列都是过去病毒感染的残留物，这种重复的DNA通常都处于静默状态。

　　研究者发现，这些重复的DNA转录成为RNA就能够产生RNA和DNA的毒性杂交体，而这些异常的R-环（R-loop）就会导致缺失和插入，从而影响基因组的完整性；位于组蛋白上的甲基化基团就能够充当细胞机器中的一种信使来确定是否DNA序列能够被转录，而且H3赖氨酸9位上的组蛋白甲基化处于更加紧密地包裹状态，而且缠绕在其上面的DNA并不易于到达转录机器，当其不能够被表达时，组蛋白甲基化就会使得基因保持沉默状态，然而组蛋白甲基转移酶（HMTs）却能够参与细胞的分化以及一系列癌症的发生，其特殊的抑制剂目前正处于临床试验中。

　　这项研究中，研究者想通过研究阐明，当从复杂有机体中消除大量组蛋白修饰后会发生什么，研究者发现HMTs在发育过程中是非常必要的，而且其在基因组稳定性上扮演着重要角色。HMTs能够对组蛋白H3在赖氨酸9位上进行甲基化（H3K9me HMTs），哺乳动物的细胞中至少含有8种H3K9的组蛋白甲基转移酶，研究者发现，重复性元件中H3K9me的存在非常重要，当H3K9甲基化缺失时，这些区域就会转录成为RNA，而且不合适的转录往往和插入、缺失以及拷贝数变化直接相关，缺少特殊的HMTs会直接导致基因组突变率水平的提高。

　　当细胞中的复制机器被阻断时，不必要的DNA损伤就会产生，而其中一个常见的原因就是具有转录作用的DNA复制聚合酶的“碰撞”导致的，研究者假设，R环状结构能够产生在H3K9me缺失的线虫机体中发现的突变。最后研究者Gasser说道，对于目的是抑制H3K9甲基转移酶的癌症疗法而言，本文研究或许是一条重大新闻；我们并不想利用一种癌症疗法的制剂来使得健康细胞的基因组变得不稳定，尤其是考虑到H3K9me的缺失会以惊人的速度引入缺失和插入；后期研究中研究者希望能够阐明是否本文中对线虫的研究结果能够直接影响人类癌症的靶向性疗法。