利用基于简化疫苗策略的抗体进化开发HIV疫苗

　　来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和国际艾滋病疫苗行动组织（International AIDS Vaccine Initiative, IAVI）的研究人员领导的一系列新的研究描述了一种潜在的疫苗接种策略来启动选择和进化出广泛有效的抗体以便阻止HIV感染。他们计划在一项即将到来的人体临床试验中测试这种策略。

　　这些发表在Cell期刊和Science期刊上的新研究表明免疫系统能够经触发后模拟和加快一种罕见的自然过程，在这个过程期间，抗体缓慢地发生进化以便越来越好地靶向发生稳定突变的HIV病毒。

　　TSRI教授、IAVI中和抗体中心疫苗设计主任William Schief说，“尽管我们仍然有很长的路要走，但是我们正在开发人HIV疫苗方面取得非常好的进展。”

　　Schief与TSRI教授David Nemazee、TSRI免疫学与微生物科学系主任Dennis Burton、TSRI综合结构与计算生物学系主任Ian Wilson共同领导了这些新研究中的几项。

　　绘制蓝图

　　HIV疫苗需要触发这些罕见的被称作广泛中和抗体(broadly neutralizing antibody, bnAb)的抗体的产生，而且这种疫苗需要非常快地触发它们产生，其中这些抗体抵抗一系列HIV毒株。实现这一点的一种策略是TSRI研究人员称呼的“简化策略(reductionist strategy)”，即发现哪些抗体突变在让它们有效地抵抗HIV中起着最为重要的作用，然后让免疫系统“准备好”开始产生抗体前体。依据这种策略，研究人员希望通过一系列不同的“加强”疫苗接种来促进一个接一个的重要突变产生，其中每次的加强疫苗接种有意地堆积一种bnAb。

　　在最近发表在PLoS Pathogens期刊上的一项研究中，TSRI研究人员构建出HIV上的被称作CD4结合位点的三维结构图。如果抗体成功地攻击这个位点，科学家们就认为大多数HIV毒株能够被破坏。研究人员也构建出结合到HIV上CD4结合位点的bnAbs高分辨率图。

　　Wilson实验室研究员Jean-Philippe Julien说，“这是我们针对这个靶标拥有的最为完整的蓝图之一。”

　　研究人员然后研究了这些bnAbs的精简版以便精确地观察哪些组分在靶向这个CD4结合位点中发挥重要作用。

　　最终，这项发表在PLoS Pathogens期刊上的研究的结果给研究人员发现哪些突变是最为重要的提供指导意义。他们也对加强疫苗接种中能够注射哪些触发抗体产生的分子（被称作免疫原）以便在合适的时间触发合适的抗体突变出现有了更好的想法。

　　Jardine说，“我们正在计算如何将抗体的性能提高到下一个阶段---在我们利用初始疫苗接种获得它们之后，如何让它们持续地增加它们的广度和效能。”

　　训练有前途的抗体

　　这一发现为开展三项新的研究奠定基础。在第一项新的发表在Cell期刊上的研究中，研究人员测试了一种触发免疫原（priming immunogen），随后测试了来自Schief实验室的一系列加强免疫原（booster immunogen）。这些免疫原是在Nemazee实验室开发的一种模式小鼠体内测试的，其中这种小鼠经过改造拥有制造携带合适突变的抗体的基因，而且所制造的抗体靶向CD4结合位点。

　　研究人员发现这些经过免疫原触发产生的抗体非常类似于成熟的抗体。免疫原的序列发挥了它们的作用。

　　Nemazee说，“这项研究表明这些免疫原正在发挥作用。它们以合适的方向让产生抗体的B细胞发生突变。”

　　Briney补充道，“这些经触发而产生的抗体与成熟的bnAbs具有很多相同的遗传特征，能够中和一种当地的HIV分离株和多种其他的我们略经修饰能够让这些抗体更容易中和的HIV分离株。我们很可能将需要额外的加强免疫原来触发能够广泛地中和当地的HIV分离株的抗体，不过我们的结果提示着我们步入正轨。”

　　在第二项新的发表在Cell期刊上的研究中，在美国国家卫生研究院（NIH）国家过敏症与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心科学家John R. Mascola和美国波士顿儿童医院研究员Frederick W. Alt的领导下，研究人员进一步采用这种简化方法，发现它能够在具有能够产生更广泛的抗体的免疫系统---更加类似于人免疫系统---的模式小鼠体内诱导抗体产生。

　　第三项发表在Science期刊上的研究进一步支持了这种简化疫苗策略。在这项研究中，研究人员面临着一个更大挑战---在英国Kymab公司（Kymab Ltd）开发的具有类似人的免疫系统的模式小鼠体内“触发”抗体产生。

　　这种Kymab模式小鼠更加复杂的免疫系统使得一种疫苗蛋白更难发现和激活有潜力产生结合到CD4结合位点的bnAbs的“前体（precursor）”细胞。事实上，研究人员估计在大约含有的7.5千万个产生抗体的细胞当中，每只Kymab模式小鼠仅含有平均一个这样的前体细胞，而且一些小鼠甚至还没有这样的前体细胞。

　　尽管存在这种“大海捞针”的挑战，研究人员发现在测试的三分之一到二分之一的小鼠当中，他们的疫苗触发蛋白（priming protein）激活合适的抗体前体分子，这提示着这一壮举也在人体内也是可能的，这是因为人体含有更为丰富的靶前体细胞。

　　Sok说，“我们正在采用的这种简化疫苗策略将有希望不仅导致开发一种HIV疫苗，而且也可能潜在地用于其他的充满挑战性的疫苗靶标。”

　　研究人员也称赞了他们的强有力的国际合作。英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格研究所名誉主任、Kymab公司首席技术官Allan Bradley教授说，“我们与斯克里普斯研究所研究团队取得的意想不到的结果来自于疫苗技术、免疫学、蛋白工程和结构生物学领域的研究。”

　　IAVI和合作机构正计划在来年开展一项临床试验以便进一步开发和测试这种简化疫苗策略---起始于合适的抗体前体---是否也适用于人类。如果取得成功的话，那么下一步将是测试他们的加强免疫原。