Nature：人类遗传学被彻底改变

　　2016年10月15日讯 每个人体内基因中都潜伏着大约54种会引发疾病，甚至致死的遗传突变，但实际上这并不会发生，Sonia Vallabh希望 D178N 就是其中之一。

　　2010年，Vallabh眼睁睁看着她的母亲死于一种神秘的疾病：致死性家族失眠症（fatal familial insomnia），病理原因在于患者体内错误折叠的朊病毒蛋白群集中在一起，破坏大脑。此后第二年，Vallabh接受了遗传检测，发现她也携带了这种朊病毒蛋白PRNP基因的一个拷贝，也就是和她母亲相同的 D178N 突变。

　　这无疑是为她宣判了死刑：致死性家族性失眠症是一种遗传性疾病，表现为进行性梦幻状态和难治的失眠等。目前无有效治疗，病程约1年死亡。

　　但对于才年仅26岁的Vallabh来说，这一切是多么的不真实啊，为此她和她的丈夫Eric Minikel决定放弃他们原来的职业，攻读生物学。他们希望能了解致死性家族性失眠症，以及寻找可以解决它的办法。其中最重要的一项任务就是确定 D178N 突变是否确实会引发这种疾病。

　　在过去几年间，很少有人会问这样的问题，但是医学遗传学已经开始了慢慢的自我反省。21世纪的快节奏基因组研究打包了数以千计与疾病和失序有关的基因突变。

　　其中许多关联真实可信，但是一些曾经被认为是危险的，甚至致命的突变却最后发现是无害的，这些披着狼皮的羊是通过一些大型遗传研究被揭露出来，比如外显子集成联合（Exome Aggregation consortium ，ExAC，生物通译）。

　　ExAC构思简单，它将超过六万人的基因组编码区域，也就是外显子中的序列信息整合到一个数据库中，帮助科学家们进行序列比对，了解外显子发生了哪些改变。这些资源对生物医学研究产生了巨大的影响，除了帮助研究人员摒除杂散疾病-基因关联，还让他们获取新信息，通过进一步分析不同人群的突变频率，研究人员挖掘出了许多基因，以及它们的蛋白功能。

　　ExAC完全颠覆了人类遗传学，来自哥伦比亚大学的遗传学家David Goldstein说。利用这个数据库，科学家们不再是从一个疾病或者症状入手，分析其遗传基础，而是从可能具有有趣影响的突变入手，分析出现这种突变的人群会发生什么。“这确实是一种全新的工作方式，”他说。

　　ExAC也为了解家族遗传疾病诊断提供了更多的信息，如 D178N，由于一些患者体内出现了这一突变，因此与朊病毒疾病密切相关，但在ExAC出现之后，科学家们知道了这种突变是多么的罕见，因此Vallabh患上这种疾病的可能性实际上要低得多。

　　去年国际研究小组公布了ExAC数据（生物学预印网站BioRxiv上），同时也发现了3,230个高度保守的外显子基因，这些基因参与了关键细胞功能，其中有2,557个与疾病无关。研究人员推测，这些基因如果发生突变，要么导致胚胎死亡（在能诊断之前就over了），要么就会引起尚未得到遗传描述的罕见疾病。