Nature遗传学：化疗推动癌细胞耐药性

　　2016年10月22日讯 膀胱癌是泌尿系统中最常见的一种恶性肿瘤，构成膀胱的各种组织均可发生癌变。膀胱癌在中国的发病率和死亡率均占泌尿系肿瘤的首位。Nature Genetics杂志发表的一项研究显示，化疗在杀死绝大多数膀胱癌细胞的同时，促使剩余癌细胞发生遗传学演化，由此获得耐药性。

　　尿路上皮癌是膀胱癌的一种，目前还没有很好的治疗方式。在开始化疗的几个月内，绝大多数患者会对治疗产生抗性。Weill Cornell医学院和Trento大学的研究人员发现，尿路上皮癌细胞会随着化疗发生突变，这些突变为癌细胞提供了进化优势，使其在化疗条件下生存下来。这项研究揭示了膀胱癌抵抗化疗的生物学基础，有助于改善这种致命疾病的诊断和治疗。

　　研究人员对32名晚期尿路上皮癌患者进行研究。他们在疾病发展的不同时间点收集肿瘤样本，并对这些样本进行全外显子组测序。研究显示，同一个患者化疗前和化疗后的癌细胞有很大的突变差异。而且这种差异在疾病发展初期就已经表现出来。研究人员指出，这一发现有重要的临床意义。目前的临床基因组测序通常是针对还未化疗的原发瘤，无法获得化疗后肿瘤中的遗传学改变。

　　研究人员还发现，两个分子通路（integrin 和L1CAM信号通路）在化疗后突变水平特别高。这些通路很可能是预防或逆转尿路上皮癌耐药性的潜在靶标。进一步研究表明，化疗后的尿路上皮癌细胞存在更多APOBEC蛋白造成的突变。APOBEC主要是造成单链DNA突变。研究人员推测，化疗药物引入双链DNA断裂之后留下来悬空的单链，APOBEC可能结合了这些单链DNA，导致化疗后肿瘤突变增多。

　　前不久美国国立卫生研究院 NIH的科学家们发现，将经过改造的炭疽毒素和化疗药物结合起来可以有效对抗恶性肿瘤。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。炭疽毒素是炭疽芽孢杆菌的主要毒力蛋白，由保护性抗原、致死因子和水肿因子组成。研究显示，这些蛋白经过改造可以抑制肿瘤生长。

　　化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌，但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，卵巢肿瘤中的一群细胞（CA125阴性细胞）有很强的DNA修复能力，能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡，最终重新长出肿瘤。

　　波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所（DFCI）的科学家们发现，表观遗传学药物可以帮助一些对化疗产生抵抗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们对人类癌细胞和小鼠进行研究找到了NSCLC的薄弱点。