白凡课题组揭示多发性尿路上皮癌潜在致病原因

　　尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。这种癌的一个重要特征是容易形成多灶病变，临床表现为膀胱癌、尿路上皮癌、肾盂癌同时或异时出现在患者尿路中。由于其特殊的、不同器官多发病灶的临床表现，越来越多的研究工作开始关注并探究其多个病灶之间肿瘤克隆演化的关系。现有的研究提出“单克隆起源尿路转移”和“尿路局域病变”等多个学说来阐述尿路多病灶肿瘤的形成机制。然而，对于多发性尿路上皮癌的潜在致病因素还所知甚少。

　　近日，北京大学生物动态光学成像中心白凡课题组与北京大学人民医院泌尿外科徐涛课题组合作，在多发性尿路上皮癌潜在致癌因素的研究中取得重要进展。在此项研究中，研究人员通过高通量测序手段，探寻了多发性尿路上皮癌患者多个病灶（包括膀胱癌病灶、尿路上皮癌病灶、肾盂癌病灶）的基因突变情况。通过同时分析每个基因突变的方向以及突变位点所处的三联碱基环境，研究人员构建出每个肿瘤的基因突变印记（mutational signature）。由于不同的诱变因素对基因组造成损伤留下的基因突变印记不同，研究人员可以以此推断出多发性尿路上皮癌的潜在致病因素。

　　在对多个取自不同病人的尿路上皮癌病灶的测序分析中，研究人员发现所涉及到的肿瘤基因突变的方向都以胸腺嘧啶到腺嘌呤的颠换（T to A）为主，并且这种颠换具有非常显著的DNA转录链偏好性。进一步的分析发现，这种胸腺嘧啶到腺嘌呤的颠换最主要出现在三联碱基5’-CpTpG-3’的序列环境中。将这些显著的突变特点与现有的癌症数据库比较，研究人员发现这种基因突变的特点和化学物质马兜铃酸的诱变特点完全吻合。在对一个形态病理学正常的尿路上皮组织测序分析中，研究人员发现这种并没有发生癌变的尿路上皮组织已经积累了大量的基因突变，并且突变的特征与马兜铃酸的诱变特点完全一致，进一步证明了马兜铃酸对正常尿路上皮组织的损伤作用。在针对另一例肿瘤样本的分析中，研究人员成功地解析出两种诱变因素（马兜铃酸和DNA错配修复系统失活）共同推进肿瘤基因变异的过程。此外，研究人员还基于基因组测序数据分析了每一个多发性尿路上皮癌患者多病灶之间的克隆关系。

　　作为一种广泛存在于中药里的化学成分，马兜铃酸的诱变作用已经被发现与多种疾病，包括多种癌症的发生联系在一起。本项研究工作首次从基因组层面提供了马兜铃酸作为多发性尿路上皮癌一种致病因素的直接证据，警示了对多发性尿路上皮癌的预防。

　　本项题为“Mutagenic Factors and Complex Clonal Relationship of Multifocal Urothelial Cell Carcinoma”的研究工作于2016年10月12日在线发表于泌尿学领域国际顶级期刊《欧洲泌尿学》。北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学人民医院泌尿外科博士生杜依青、生物动态光学成像中心博士生李若岩和陈章华是该论文的并列第一作者。该项研究得到了科技部863计划、国家自然科学基金，和青年千人计划科研启动经费的支持。