近年来关于线粒体疾病的突破性进展

　　2016年10月27日讯 近年来，科学家们在线粒体相关疾病的研究上取得了质的飞越，研究者们不断开发出诊断以及治疗线粒体疾病的新方法，比如最近一项刊登于American Journal of Human Genetics杂志上的研究报告中，来自英国纽卡斯尔大学的研究人员就开发出了一种新型的基因测试方法，该方法能够快速诊断线粒体疾病。

　　线粒体基因缺陷改造新策略

　　线粒体是细胞的能量工厂。通过氧化磷酸化，能量物质在线粒体内被分解为二氧化碳和水，并生成高能磷酸类物质，驱动着整个细胞的持续生存。线粒体中有13种氧化相关的酶都是由线粒体自身携带的DNA转录翻译得到的，其他的则是由细胞核中的DNA转录翻译得到。针对线粒体DNA（mtDNA）的突变往往会引起线粒体酶的功能异常，进一步导致细胞能量供应出现障碍，体现在生物整体上则是，线粒体缺陷相关的疾病。比如在人类中，这些疾病往往会导致多种系统的功能异常，例如发育迟缓、神经系统问题、肌肉协调性差等等。使问题更麻烦的是，这些线粒体疾病往往并没有很好的治疗策略。

　　一项由美国加州基因表达实验室的Juan Carlos Izpisua Belmonte领导的课题组在《Nature》发文称，线粒体mtDNA突变可以通过遗传方式获得的方式来纠正，正常代谢功能可以利用通过多能干细胞来恢复。利用线粒体DNA突变患者皮肤中的成纤维细胞，通过细胞因子介导的重编程（ips 细胞）和体细胞核转移（SCNT）这两种方法，科学家可以获得相关的多能干细胞，最后可以恢复这些细胞线粒体的正常代谢功能。

　　改善线粒体相关疾病要靠一关键蛋白

　　近日，来自意大利的科学家在国际学术期刊cell metabolism在线发表了一项最新研究进展，在该项研究中他们发现一个治疗线粒体紊乱的潜在作用靶蛋白，对于线粒体治疗药物开发具有重要意义。

　　身体内几乎每一个细胞内都含有线粒体，特别是在大脑、肌肉和心脏等重要器官，线粒体发挥着非常重要的功能。而线粒体紊乱是通过错误的氧化磷酸过程可在任何年龄阶段影响任何器官功能的一类复杂疾病，线粒体DNA以及编码线粒体蛋白的核基因发生突变则是导致线粒体紊乱的重要因素。虽然目前在线粒体治疗药物开发方面已经取得一些进展，但线粒体生物学和遗传学的复杂性仍是了解线粒体紊乱分子机制所面临的巨大挑战。

　　利用CRISPR/Cas9鉴定出线粒体疾病背后的遗传秘密

　　在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所等机构的研究人员鉴定出两个新的基因与线粒体疾病的一种主要病因相关联。他们的研究为更好地对线粒体疾病进行遗传诊断铺平道路，而且也可能有助于鉴定出用于治疗的潜在治疗靶标。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I”。论文通信作者为来自莫纳什生物医学发现研究所的David Stroud博士和Mike Ryan教授。

　　线粒体疾病是一种让患者缺乏能量、损伤肌肉和诸如大脑和心脏之类的主要器官的疾病。在澳大利亚，每5000名婴儿当中大约就有一人---或者说每周就有1名出生的澳大利亚婴儿---在出生时患有一种严重的线粒体疾病，这种疾病经常能够导致早逝。

　　Ryan教授说，他们不仅鉴定出两个新的基因ATP5SL和DMAC1与线粒体疾病的一种主要病因相关联，而且也发现30种蛋白组分在驱动线粒体运转的呼吸链酶复合体I 中发挥着重要作用。

　　Ryan教授说，“如此多不同的基因促进我们的线粒体发挥功能的事实解释着为何如此多的病人仍然未被确诊---它是一种复杂的疾病。”

　　通过选择卵子或可避免线粒体疾病

　　日本筑波大学日前发表公报说，该校林纯一教授领导的研究小组在动物实验中发现，通过选择卵子，可以防止线粒体疾病在动物“母婴”间遗传。

　　线粒体是细胞内制造能量的小器官。细胞除了细胞核内有DNA外，线粒体也有独立的DNA。此前研究发现，线粒体DNA如果出现突变，细胞的生命活动会因为能量不足而受损，尤其是需要很多能量的脑和肌肉，继续恶化下去可能会出现脑中风、智力障碍、肌肉力量下降、高乳酸血症等健康问题，它们被统称为线粒体病。

　　线粒体病是日本厚生劳动省确认的疑难症。线粒体DNA只通过母亲遗传，线粒体病多数由母亲遗传给孩子。

　　利用原核转移技术改善线粒体替代疗法，有望降低线粒体疾病传递风险

　　一种改进的将来自女性卵母细胞的核DNA转移到供者卵母细胞的方法可能导致人们开发出一种更加有效的线粒体替代疗法（mitochondrial replacement therapy， MRT），这可能能够降低将线粒体DNA（mitochondria DNA， mtDNA）疾病传递给后代的风险。MRT---一种修饰的产生有“三个生父母（three-parent）”的后代的体外受精技术---有望让携带缺陷性mtDNA的女性生下她们自己的小孩，同时没有将母体遗传性线粒体疾病传递给后代的风险。但是当前转移母体核DNA的方法仍然让其中的一些有缺陷的线粒体搭便车进入供者卵子中。

　　在一项新的涉及来自64名女性供者的500多个卵子的研究中，来自英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员报道他们改进了这种原核转移技术，增加有活力的受精卵产生的数量，同时降低与核DNA一起转移到供者卵子中的缺陷性线粒体的数量。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease”。

　　美国哥伦比亚大学和纽约干细胞基金会再生医学专家Dieter Egli（未参与这项研究）说，“这是一项非常美妙的精心安排的研究，它改进了原核转移技术。”