线粒体DNA甲基化研究进展

　　2016年08月28日讯 DNA甲基化是表观遗传修饰的重要方式之一。线粒体是真核细胞内的关键细胞器，线粒体DNA（mtDNA）编码部分线粒体基因，其 mtDNA 的甲基化修饰可能引起所编码基因的异常表达，从而参与调节生理和病理过程。近期来自西安交通大学生命科学与技术学院的研究人员就目前 mtDNA甲基化及其在疾病中的研究进展进行总结。

　　DNA甲基化是调节基因表达的重要方式之一，是指生物体在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase, DNMT） 的催 化下 , 以 S- 腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）为甲基供体，将甲基转移到特定碱基的过程。

　　线粒体通过生物氧化为细胞提供能量，也是真核细胞内自由基生成及调控细胞凋亡的关键细胞器。大量实验证据提示， 线粒体的结构与功能改变、动态变化等与神经退行性病变及代谢型疾病等关系非常密切。线粒体是一种具有半自主性的细胞器，有自身独特的 DNA（mtDNA）。1971 年，Vanyushin 等人研究表明，动物（泥鳅（Misgurnus anguillicaudatus）胚胎）线粒体包含 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, 5mC）形成所必需的 DNMT, 推测 mtDNA很可能发生了甲基化；随后证明了牛心肌线粒体中 5mC 的存在。除了证明 mtDNA 中5mC 的存在，一些相关报道还认为线粒体 DNMT与核 DNMT存在诸多不同。例如，mtDNMT对巯基乙醇的抑制作用更为敏感，mtDNMT与核DNMT表现出了不同的 PH 依赖性[7], mtDNMT 与核DNMT识别不同的 DNA 序列。 因此， 自 20 世纪70 年代中期以来， 已经确认哺乳动物线粒体能够发生甲基化。然而，直到2011年，核编码的 DNMT1的一个线粒体同种型（mt-DNMT1） 的发现 , 以及mtDNMT1在形成 5mC中作用的确认，mtDNA甲基化研究才逐渐引起学者的关注。

　　这篇文章主要讨论 mtDNA甲基化与疾病之间的联系，从mtDNA 的结构和特点、mtDNA 的甲基化修饰、生理和病理条件下 mtDNA 的甲基化修饰、体内外环境与 mtDNA基化四个方面入手。

　　其中关于空气污染物与mtDNA甲基化，作者指出一项关于空气污染物对mtDNA 甲基化影响的研究表明，暴露在富含金属颗粒的环境中（钢铁工人），可导致 12s rRNA 区 mtDNA 甲基化的增加。深圳疾病预防控制中心Yang 等人发现，镀铬工人与没有特殊铬酸接触史的健康人群相比，线粒体 MT-TF和 MT-RNR1 的甲基化水平显著降低。多溴联苯醚（polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）是一组工业化学物，广泛应用于各种行业，如电子产品、汽车零件、家具以及塑料阻燃剂等。Byun等人研究指出，实验鼠暴露于多溴联苯醚环境中，其线粒体 MT-CO2基因的 5mC 水平显著降低。 近期，Byun 等人在一项对血液 mtDNA甲基化水平与空气污染和心率变异（heart rate variability, HRV）的研究中发现，mtDNA甲基化水平较高的HRV患者，更容易受到 PM2.5 的影响。

　　最后作者指出，目前，mtDNA 的甲基化研究尚处于初期阶段，mtDNA 甲基化发生机制及与疾病关系等重要问题缺乏深入探索。此外，除了 mtDNA 甲基化和羟甲基化的酶途径之外，线粒体内自由基和氧化应激是否也参与 5mC和5hmC 的形成？膳食结构是否影响线粒体的表观遗传机制？线粒体营养素如何通过调节mtDNA 甲基化影响线粒体功能？上述问题的进一步探索不仅是线粒体研究领域的重要科学问题，在线粒体相关疾病的防治方面也具有十分重要的意义。