戈谢病死亡率是多少 戈谢病的治疗方法有哪些

一、戈谢病临床表现及分型

　　戈谢病常有多脏器受累的表现，但轻重程度差异很大。根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型(Ⅰ型) 及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型) 。其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等) 也有报道。

　　高雪氏症Ⅰ型( 非神经病变型)：为最常见亚型( 在欧美达 90%，东北亚患者中占比例略低)，无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。各年龄段均可发病，约 2/3 患者在儿童期发病。症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多，甚至出现危及生命的出血现象。多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突[3] 。患者常有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象(严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快)。X 线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓 。部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。

　　高雪氏症Ⅱ型( 急性神经病变型)：Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，2~4 岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。

　　高雪氏症Ⅲ型( 慢性或亚急性神经病变型)：早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为三种亚型，即以较快进展的神经系统症状( 眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa 型;以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb 型; 其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc 型。

　　戈谢病的临床分型较为复杂， 在未出现神经系统症状之前，有些Ⅲ型患者的表现和Ⅰ型很难区分。

二、戈谢病的疾病管理措施

　　疾病管理计划：戈谢病临床表现个体间差异很大，其治疗需要结合临床表现、疾病负担及生活质量的需求进行个体化。自确诊戈谢病开始，需要对患者进行治疗前临床评估，设定治疗目标，根据患者的临床风险确定个体化 ERT 治疗剂量，并进行疾病定期监测。 必要时对 ERT 治疗剂量进行调整，以维持合理的治疗目标。 在确定治疗目标的同时，应该兼顾患者的经济状况， 相关的支持治疗及姑息治疗也可以考虑。

　　高雪氏症治疗前临床评估：在经葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病后，需要对患者进行全面、可重复的治疗前临床评估[13, 25]，为评估疾病风险、确定个体化治疗剂量和治疗目标、监测治疗效果奠定基础。

　　高雪氏症治疗目标：伊米苷酶 ERT 为截止2015年4月 I 型戈谢病治疗的标准方法。根据疾病风险评估确定合理剂量并规律治疗 12～24 个月后，患者应达到以下治疗目标。对于开始治疗较晚、病情较重的患者，达到治疗目标所需要的时间可能较长。

　　戈谢病 ERT 的治疗目标：骨骼：无骨危象，无骨痛或轻度骨痛;血液学：血红蛋白≥110 g/L(女性及儿童)或≥120 g/L( 男性)，血小板计数≥100×10/L，无瘀斑及出血现象;脏器：脾脏体积≤健康人 2～8 倍(根据梗死面积)，改善食欲及腹痛，消除脾亢;肝脏体积≤健康人 1.5 倍，肝功能正常;生活质量：在 2～3 年内改善生活质量评分。

　　高雪氏症持续临床监测：持续监测疾病相关临床参数变化是保证患者获得个体化治疗的关键。需根据患者是否接受 ERT 及是否达到治疗目标，对患者进行定期检查与评估。

三、戈谢病的治疗方法有哪些

　　1.一般疗法注意营养，预防继发感染。

　　2.对症治疗贫血或出血多者可予成分输血、巨脾或脾功能亢进症状明显者可考虑切脾，但全脾切除后虽可减轻腹部负担，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破坏的可能。故应尽量延迟手术，必要时，可考虑部分脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。

　　3.酶疗法国外近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，生长发育加快，血红蛋白升高，血小板亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病变如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间。婴儿型应用后，肝、脾可缩小，但脑症状多不能好转。目前对应用剂量及方法尚不统一，初步应用结果认为2.3U/kg，每周3次,静脉滴注，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费。婴儿型的剂量一般认为应较大，每月70～120U/kg，每周2或3次。此酶的来源有2种：一为来自胎盘名阿糖脑苷酶(alglucerase)或β-葡萄脑苷酯酶(ceredase)，另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例双盲法比较，疗效相仿。

　　静脉输入从胎盘中提炼的葡萄糖脑酯酶可以改善Ⅰ型病人的临床症状,现较通用的方法是每次静脉输入超过1~2小时,每2周1次(剂量因人而异,最初的剂量为每次60u/kg).治疗计划(剂量,输入频率及输入速率)还需进一步研究,剂量比FDA提倡的每2周60u/kg略少是较为合适的.

　　4.骨髓移植异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。

　　5.基因治疗已试用β-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。

四、戈谢病如何预防

　　遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。

　　羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。

　　绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。

　　产前诊断的先决条件是对先证者做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。尤其产前基因诊断，除了缺失和用 PCR/ASO方法能直接检测出基因缺陷外，其他连锁分析方法都以临床诊断为前提。原因就是某些遗传病存在遗传异质性，同样的疾病表型可由多个基因座突变引起，例如肌营养不良症，较常见的是DMD/BMD，但还有其他基因突变可导致肌营养不良。如果临床诊断不准确，用A病的多态性位点进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。其次还要避免样品污染，胎儿材料中母源DNA的污染不容忽视。血性羊水常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的白细胞。绒毛采集后，一定要在倒置显微镜下检查挑选，剔除子宫内膜组织。