FDA批准第3个ALK抑制剂Alecensa® ALK抑制剂国内研发进行时

　　该药物适用于对克唑替尼治疗后或因不能耐受而出现复发的患者。FDA血液肿瘤和实体瘤产品办公室主任Richard Pazdur说道：“除对肺部肿瘤有主要疗效外，Alecensa?的临床试验还证实其对已扩散至大脑的肿瘤也有效，这是一种非常重要的疗效。”

　　Alecensa?的有效性和安全性经2项临床研究得以证实。参与临床研究的受试验者为接受过克唑替尼治疗后疾病不能得到控制的ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。受试者每天口服2次的Alecensa?，检测该药物对肺癌肿瘤的治疗效果。其中，在第一项研究中，日口服2次的Alecensa?可使38%的受试者的肺肿瘤缩小，该疗效平均持续了7.5个月。在第二项研究中，有44%的受试者的肺肿瘤缩小，该疗效平均持续了11.2个月。此外，上述2项试验还检测了Alecensa?对肺癌患者脑转移的疗效。 在该2项试验中，有61%的脑转移患者的脑肿瘤出现缩小或完全消失，该疗效平均持续了9.1个月。

　　Alecensa?可能会出现严重的副作用如肝脏问题、严重或致命的肺炎，心率极其缓慢和严重的肌肉问题。Alecensa?最常见的副作用有疲劳，便秘，肌肉疼痛，以及手、足、踝部和眼皮肿胀。

　　值得一提的是，艾乐替尼已于去年在日本上市，并由罗氏制药公司的分公司Chugai负责日本市场。艾乐替尼是美国FDA批准的第3个用于治疗ALK基因突变的晚期（转移性）非小细胞肺癌的药物。原研公司已向我国CFDA提出进口注册，并已获得临床批文，目前正在中国大陆地区开展临床试验（临床试验登记号：CTR20150592）。

　　雷诺陪您读新闻：肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，全球每年新增肺癌病例120万人，因肺癌死亡约150万人。每年经被确诊的新肺癌患者中非小细胞肺癌（NSCLC）患者比例高达85%，而其中又有70%的患者在确诊时已存在局部晚期或远处转移。此外，有数据显示，在NSCLC患者中，约5%的NSCLC存在ALK基因突变。全球每年ALK基因突变的新发病例可达6.8万例。据统计，在欧洲，每年肺癌新发病例超过20万，因其死亡的人数占所有癌症相关死亡的20%。来自美国国家癌症研究所的数据显示，2015年预计美国有22.12万新肺癌患者，约有15.804万人死于肺癌。据统计，我国肺癌发病率每年增长26.9%，每年约有60万人死于肺癌，肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。近年来，我国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势。预计到2025年，我国肺癌患者将达100万，成为全球第一肺癌大国。尽管ALK基因突变的非小细胞肺癌仅占NSCLC的5%左右，但我国每年新发病例数仍接近35000例。

　　临床上以传统化疗法治疗晚期或转移性NSCLC并不理想。2004年NSCLC中表皮生长因子受体（EGFR）活性突变的发现揭开了NSCLC分子靶向治疗的帷幕。2007年日本科学家Soda等人首次发现棘皮动物微管蛋白4（EML4）-ALK融合基因，并鉴定出EML4-ALK是NSCLC的驱动基因。在EML4-ALK基因突变被首次报道后仅1年，便有研究发现ALK激酶抑制剂可使EML4-ALK融合基因NSCLC的细胞株出现凋亡。

　　基于上述这一发现，针对ALK的小分子靶向治疗药物克唑替尼于2008年很快被应用于I期临床试验，并于2011年获美国FDA快速通道批准上市从而成为首个用于EML4-ALK基因突变的晚期或转移性NSCLC的一线治疗。2013年11月克唑替尼获美国FDA常规批准。随后，在克唑替尼获美国FDA批准后的2014年，美国FDA通过快速通道批准了第二个用于治疗ALK基因突变转移性NSCLC的药物Zykadia?（色瑞替尼）。严格地说，克唑替尼的获批不仅使众多的ALK基因突变的NSCLC患者从中获益。同时，还催化了该类药物的发展。有关克唑替尼和色瑞替尼的相关信息详见表1。

　　值得一提的是，克唑替尼现已在全球近80个国家获批上市，而色瑞替尼也已于2015年5月获美国FDA常规批准，并已在全球10多个国家获批上市。克唑替尼现已作为 ALK 基因突变 NSCLC 的一线治疗药物。2014 年销售额近 4.4 亿美元。2015年第一季度色瑞替尼实现了1600万美元的销售额，而克唑替尼的销售额则达到了1.11亿美元。有分析师曾预测色瑞替尼的年销售额最终将达约3亿美元，而比较保守地估计克唑替尼的销售峰值为8亿美元。

　　尽管克唑替尼已进口中国，从某种意义上说已解决ALK基因突变NSCLC患者临床用药的可及性问题。然而，因其价格昂贵（来自药智网的数据显示，200mg*60粒的价格为45000元，250mg*60粒的价格为53500元。）众多患者仍不能从中受益。基于中国是世界第一肺癌大国，为使我国大多数ALK基因突变NSCLC患者能用上价格便宜的国产新药已成当今一个重要的医疗问题。经调研可知，目前国内已有企业向我国CFDA提出有关上述2个品种的注册申请，预计上述2个产品国产化时日可期。

　　| Wellstat Therapeutics的化疗解毒剂Vistogard?获FDA批准

　　美国FDA近日批准Vistogard?（Uridine triacetate，三乙酰尿苷）用于肿瘤患者因化疗药物氟尿嘧啶和卡培他滨剂量过量引起的紧急治疗，也可用于治疗患者服用这两种药物后4天内出现的严重中毒症状。FDA血液肿瘤和实体瘤产品办公室主任Richard Pazdur说道：“治疗肿瘤不仅需要选择疗效及患者耐受性均较好的药物，而且还要确保间隔时间内给药剂量精确。Vistogard?是一款创新型药物，当患者因氟尿嘧啶和卡培他滨剂量过量或出现致命性毒性后，Vistogard?可挽救患者的生命”。

　　Vistogard?的有效性和安全性经2项共有135例成年和儿童肿瘤患者参与的独立临床试验证实，所有参与各项临床研究的患者均接受过量的氟尿嘧啶或卡培他滨的治疗。同时，这些患者在接受治疗后的96小时内出现了严重或致命的副作用。

　　该项研究的主要指标是30天时的患者生存率，或30天之前可再次接受化疗的患者百分比。在这些因氟尿嘧啶或卡培他滨剂量过量而经Vistogard?治疗的患者中，在第30天时仍有97%的患者存活。在那些较早出现严重或致命副作用的患者中，在第30天时仍有89%的患者存活。在这2项研究中，33%的患者不足30天的时间就可再次接受化疗。Vistogard?最常见的不良反应有腹泻、呕吐和恶心。

　　来自Wellstat Therapeutics公司的数据显示，美国每年有8250例癌症患者在接受氟尿嘧啶治疗的过程中发生严重的毒副反应，其中出现1300例患者死亡。

　　值得一提的是，三乙酰尿苷曾于今年9月4日以商品名Xuriden?获美国FDA批准作为遗传性乳清酸尿症替代疗法。遗传性乳清酸尿症是一种罕见病。Xuriden?也是由Wellstat Therapeutics公司开发销售。

　　雷诺陪您读新闻：氟尿嘧啶和卡培他滨是两种广谱抗肿瘤药物。其中，已问世50多年的氟尿嘧啶依然作为消化系统肿瘤的基本治疗药物。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物。卡培他滨本身无细胞毒性，但经口服吸收后最终在肿瘤细胞内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。由于正常组织中的TP活性较低，因此卡培他滨对肿瘤细胞的细胞作用具有高度选择性，并最大限度降低了氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。

　　卡培他滨由罗氏公司开发，于1998年4月30日获FDA批准上市，规格有150和500mg，临床上用于紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结直肠癌的治疗。目前已广泛应用于乳腺癌、直肠癌、结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、食道癌和胰腺癌等单药或联合治疗。临床研究证实，卡培他滨口服后肿瘤组织中的氟尿嘧啶的浓度明显高于血液100倍以上及肌肉2倍水平。同时，因正常组织中TP活性较低，故生成氟尿嘧啶浓度低，从而降低了氟尿嘧啶的全身毒性。此外，卡培他滨克服了需持续静脉给药的缺点，减少了静脉炎的发生增加了患者的依从性。

　　总之，卡培他滨因具有无细胞毒性、疗效确切、不良反应小，耐受性好及口服给药简便等优势已成为全球最畅销的抗肿瘤药物之一。2001年3月，我国CFDA批准卡培他滨以商品名“希罗达”在中国上市。早在2007年，希罗达的全球销售额就已突破10亿美元。2013年希罗达全球销售额增至16.91亿美元，而其在中国的年销售额也突破20亿元。希罗达在中国的核心专利93112838.2已于2013年12月17日过期，国内于2010年前后曾掀起一股仿制高潮。

　　| 尼达尼布加吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的首个多国临床试验开始启动

　　近日，勃林格殷格翰制药公司宣布，公司开始着手一项新的为期12周的临床试验以评价Ofev?（尼达尼布，Nintedanib）添加Esbriet?（吡非尼酮，Pirfenidone）与单独使用Ofev?相比治疗特发性肺纤维化患者（IPF）的安全性、耐受性以及药代动力学情况。该临床研究的终末点目标为在12周时与基线值相比患者发生胃肠道疾病的比例。次要终末点为Ofev?和Esbriet?的血液循环情况，以便评价Esbriet?和Ofev?的相互作用以及对血药浓度的影响。受试者将被分为Ofev? 150 mg每日两次+ Esbriet?（递增剂量至801mg 每日3次）试验组和Ofev? 150 mg每日2次对照组。该试验已于2015年11月开始启动，整个研究时间可能会持续25周。

　　雷诺陪您读新闻：特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，其最终导致患者呼吸衰竭而死亡。IPF的发病与患者年龄密切相关，75岁以上老年人IPF的发病率是35岁以下人群的100倍，男性发病率高于女性。IPF的患病率在总人口中的估计值为2/100000——29/100000不等。其中，男性发病率10.7/100000，女性7.4/100000。预计我国有肺纤维化患者60万左右。有分析师预测IPF药物市场年销售额将超过20亿美元。

　　IPF患者的中位生存期为3年，患者确诊后的平均生存时间为3-5年。60%患者直接死于IPF，主要死亡原因包括IPF的急性恶化、急性冠状动脉 、充血性心里衰竭、肺癌、感染和静脉血栓栓塞性疾病。在尼达尼布和吡非尼酮问世之前，IPF陷入一种无药可用的尴尬局面。尽管肺移植术是唯一有效的治疗手段，但并不适合所有患者，且多数患者均无法承担昂贵的医疗费用。传统疗法是使用糖皮质质激素进行治疗，但临床研究结果证实仅有20%IPF患者有效，且长期大量使用极易引起严重不良反应。目前多数国家或地区已不再推荐单独使用糖皮质激素用于肺纤维化的维持治疗，仅在急性加重时可短期使用糖皮质激素治疗。

　　尼达尼布和吡非尼酮是于同一天（2014年10月15日）获美国FDA批准用于治疗IPF的药物。尼达尼布和吡非尼酮的问世结束了IPF患者无药可用的尴尬局面。尽管如此，但迄今为止尚未见尼达尼布与吡非尼酮头-对-头的临床研究结果。尼达尼布与吡非尼酮孰更胜一筹值得我们期待。

　　| Clinical Trials 公布AVACEN Treatment Method治疗纤维肌痛的临床结果

　　AVACEN 医疗公司于近日宣布，Clinical Trials 公布了公司AVACEN Treatment Method治疗纤维肌痛的临床结果。该试验由圣地亚哥大学以及退伍军人事务部共同实施，该结果也公布在神经科学协会的年会上。研究显示，经28天的AVACEN Treatment Method治疗后，受试者的广泛疼痛系数减少了40%，触痛点的个数也明显减少。

　　AVACEN Treatment Method是一种全新的治疗慢性疼痛的非侵蚀性热转化循环系统。在人体正常体温下，AVACEN Treatment Method通过使用温暖的氧气沐浴骨骼肌、滋养血液使得肌肉放松达到缓解疼痛的效果。这些结果可以明显改善全世界纤维肌痛患者的生活质量。

　　雷诺陪您读新闻：纤维肌痛在全球的发病率为3——6%。在美国约有1000万的患病人群。纤维肌痛有数10亿美元的市场。目前的一线用药包括Cymbalta?（度罗西汀）、Lyrica?（普瑞巴林）、Savella?（米那普仑）和Elavil?（阿米替林）。