J Immunol：调节性T细胞干预T细胞共刺激因子信号

　　2016年7月7日讯 共刺激信号对于T细胞的激活十分关键，阻断这些信号通路能够有效治疗T细胞相关的疾病，其中典型的例子就是CD28/B7信号以及CD40/CD40L。CTLA4-Ig融合蛋白是由CTLA4分子的胞外区域IgG的Fc片段融合而成，它能够高亲和性地结合B7.1以及B7.2分子（CD80与CD86），以及阻断其与CD28的结合。

　　2005年开始，CTLA4-Ig就被FDA批准用于治疗风湿性关节炎，2011年上市的二代分子被用于缓解肾脏移植排斥反应。此外，在小鼠的移植排斥反应试验中，CTLA4-ig也有明显的效果。不过，单独地使用CTLA4并不能完全阻断移植排斥反应，CTLA4与CD40L的结合使用能够取得更加明显的效果。

　　直到目前为止，CD28以及CD40的信号如何调节免疫耐受的机制还不太清楚。一般认为，在没有共刺激信号存在的情况下，T细胞容易诱发"失活"表型并发生细胞凋亡。另外一些研究表明Treg细胞可能参与了这一过程。通过联合使用CTLA4以及MR1（CD40L阻断性抗体），能够引发Treg比例的升高。此外，体外试验表明：即使加入了上述两类阻断性的抗体，Treg的活性似乎没有收到影响。不过，究竟Treg的升高对于免疫耐受的产生有哪些作用目前仍不清楚。

　　为了研究这一问题，来自比利时Hospital Gasthuisberg大学的Jan L. Ceuppens课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者分别将小鼠的CD4 T细胞与CD8 T细胞取出，并接种进入经过辐照处理的另一品系小鼠体内。受体小鼠之后每天都分别注射MR1抗体或CTLA4-Ig重组蛋白。经过一段时间的处理，作者发现MR1的处理能够有效抑制CD4 T细胞移植产生的免疫排斥，而CTLA4-Ig则能够抑制CD8 T细胞引发的免疫排斥反应。

　　进一步，作者发现MR1能够特异性抑制与宿主有反应能力的供体CD4 T细胞。而CTLA4-Ig则能够有效提高Treg细胞的增殖能力，体内试验也证明了CTLA4-Ig在促进Treg细胞增殖方面的作用。

　　最后，作者通过体内试验证明MR1与CTLA4-Ig的联合处理引发的免疫耐受依赖于供体的Treg细胞。