血-视网膜屏障破坏的临床表现有哪些 药物是如何进入渗透眼内

一、血眼屏障的组织结构和影响因素

血眼屏障是血液与眼部的房水、晶状体和玻璃体等组织之间存在着的屏障，因此眼组织中的药物浓度较血液为低。故作用于眼的药物多数以局部应用为佳。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子较水溶性或大分子药物容易透过血眼屏障。药物进入房水有两条途径：经睫状体以被动或特殊转运方式进入后房;经虹膜通过被动转运进入前房。药物离开房水可经巩膜静脉窦而入血液。有些药物也能借助特殊转运自后房经睫状体而回到血流。

　　一、血眼屏障的组织结构

　　1.血视网膜屏障(BRB)，血视网膜屏障由内屏障和外屏障组成。视网膜毛细血管内皮及其连接形成血视网膜内屏障，视网膜毛细血管分布在视网膜内6层，属连续型毛细血管，由内皮细胞、周细胞和基膜构成，内皮细胞间的紧密连接为紧密的封闭小带型连接，称终端门(粘连小带崛闭锁小带)。细胞质膜无孔洞，细胞外有一层基膜包绕，内皮细胞外是周细胞。视网膜毛细血管内皮细胞具有单向主动运输功能。色素上皮(RPE)形成血视网膜外屏障。RPE使视网膜组织液与脉络膜组织液分离，RPE除了有选择性通透性外，也能够主动运输。

　　2.血房水屏障(BOB)血房水屏障包括睫状上皮细胞间的紧密联结及基底膜、虹膜血管内皮细胞间联结丛的毛细血管等比较复杂，但是睫状上皮细胞间的紧密联结及基底膜是此屏障最重要的解剖结构。

　　二、影响血眼屏障的因素

　　高渗脱水剂可引起血眼屏障内屏障的开放，缺氧、炎症的状态下，可以导致屏障破坏，血眼屏障渗透性增加，神经刺激可以影响血眼屏障的稳定性。

二、血-视网膜屏障破坏的临床表现有哪些

临床上很多疾病均可导致血-视网膜屏障的破坏。如视网膜毛细血管受到牵拉或扩张、缺氧、各种炎症、外伤、肿瘤、变性性疾病、发育异常的血管及新生血管等原因都可有屏障的破坏。临床上很难区分内屏障或外屏障受损，往往同时有内、外屏障的共同损害。故在这里将血-视网膜屏障受损的共同表现进行讨论。血-视网膜屏障破坏的临床表现如下：

一、出血

①浅层出血：来源于浅层毛细血管丛，特别来自视乳头周围放射状毛细血管。沿神经纤维走形，出血呈条形或火焰状。

②视网膜前出血：来源于视网膜表层血管和视乳头周围的放射状毛细血管。位于后极部视网膜内界膜下，呈半圆形或船形，由于重力关系，血细胞沉积在下面而出现一液平面，下面颜色深，越往上面颜色越浅。

③深层出血：来源于视网膜深层毛细血管丛。位于Helen纤维层或视网膜内、外颗粒层之间，呈圆形，色较深。

④视网膜下出血：来源于脉络膜、视网膜的血管或新生血管。位于视网膜锥、杆细胞层和色素上皮层之间，主要发生在后极部，表现为不同形状的出血，如出血浓厚可以呈现黑褐色。

二、渗出

由于血-视网膜屏障受损后血浆中的脂质及脂蛋白从视网膜血管中溢出，沉积在视网膜内，或因出血导致神经轴索碎裂形成肿胀的细胞体，表现如下：

①星状渗出：发生在黄斑部Helen纤维。由于水肿部位不同可呈星状或扇形排列。

②环状渗出：渗出呈环形排列，大小不等，从1PD-5PD。环的中心可见微血管瘤、小出血。

③Roth斑：为视网膜出血中心有白心的斑。位于视网膜浅层，代表浅层毛细血管和毛细血管前小动脉的损害。见于细菌性心内膜炎、血液病、红斑狼疮等病。

三、水肿

分为细胞内和细胞外水肿。

①细胞内水肿：由于动脉供血不足，视网膜组织缺氧，导致视网膜内细胞吸收水分而肿胀呈白色，视网膜因水肿失去透明性，视网膜动脉阻塞时呈现的视网膜水肿为典型表现。

②细胞外水肿：为细胞间组织肿胀。浅层水肿视网膜呈白色弥漫性、丝光样改变。深层水肿视网膜增厚，三面镜下可见血管暗影长期水肿可在黄斑部形成囊样间隙称为囊样黄斑水肿。

综上所述，很多眼部疾病或全身其他组织和器官的疾病影响到视网膜循环或脉络膜循环都可导致血-视网膜屏障受损而出现一系列眼底改变，在眼底尚未出现改变之前，可用玻璃体荧光光度计测量到荧光浓度的增高，或用吲哚青绿血管造影显示脉络膜、视网膜血管通透性的改变。

三、药物是如何进入渗透眼内

眼部药物传递有几条路线进入眼组织，选择给药途径主要取决于目标组织。传统的局部滴眼和结膜下注射用于前部，后部给药则需依赖玻璃体腔注射。剂型的设计对药物浓度和药物作用的时间可以有更大的影响力。下面来分析一下药物是如何进入眼内发生药效的：

　　一、药物的血眼屏障

1.除了角膜上皮屏障以外，药物的血眼屏障有两个部分：血-房水屏障和血-视网膜屏障。

2.血-房水眼屏障的组成主要在前葡萄膜血管内皮细胞。此屏障防止血浆白蛋白进入房水，也限制亲水性药物从血浆进入前房。炎症可能干扰这一屏障，导致无限的药物进入前房。

3.血眼屏障的后部是由视网膜色素上皮细胞(RPE)和紧密的视网膜毛细血管壁构成。不像视网膜血管，脉络膜的毛细血管有广泛的血流量和渗漏壁。药物很容易进入脉络膜血管外间隙，但此后的药物分布受到视网膜的RPE和血管内皮细胞限制。尽管脉络膜的高血流量只占一小部分的眼部血液流，没有靶向系统的一小部分静脉注射或口服药物剂量可以到达视网膜脉络膜。不像血脑屏障，血眼屏障没有特征性的药物转运和代谢酶的表达。

　　二、眼的药代动力学

1.眼的药代动力学有三个屏障：角膜上皮细胞、血-房水屏障(在睫状体)和血-视网膜屏障。

2.血-视网膜屏障的外层是在视网膜色素上皮细胞;内层位于视网膜毛细血管的紧密连接。

3.每个屏障都包含一个活跃的有机阴离子输送泵。前路药物(氨基糖苷类)离开玻璃取道房水和Schlemm管;后段药物(青霉素类，头孢菌素类药物)通过主动运输穿越视网膜。

四、科学家揭示HIV-1破坏血-视网膜屏障的分子机制

人类视网膜居于眼球壁的内层，由血管内皮细胞、色素上皮细胞、神经元和小胶质细胞以及巨噬细胞等组成的紧密连接复合体(称为血-视网膜屏障)，严格控制溶质和流体的渗透性，保持眼部适宜的生理环境，并可防止病原体入侵。

　　有证据表明，眼部组织可成为艾滋病毒(HIV-1)的“贮存库”。HIV-1抗原或核酸可在眼内组织如视网膜血管内皮细胞及结膜组织中检测到。北京教授，曾在HIV-1感染者包括抗逆转录病毒治疗病人的泪液中检测到病毒核酸(2011，AIDS);另外，HIV-1感染可引起视网膜炎、虹膜睫状体炎等眼部疾病，与眼部屏障破坏导致多种疱疹病毒如巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒等入侵有关。曾分析787位华东地区HIV-1感染者，发现高达26.3%比例的感染者具有眼部疾病，而巨细胞病毒侵染占有10.6%的比例(2012，Am J Ophthalmol)。但其入侵机制尚未清楚。

　　研究发现，人视网膜色素上皮细胞表达一种称为DC-SIGN的C-型凝聚素，能够结合HIV-1包膜糖蛋白gp120，可导致细胞内NF-kappaB通路活化，诱导金属蛋白水解酶MMP2和MMP9的高表达，从而降解细胞间紧密结合蛋白如Occludin、JAM-2、Claudin-5以及胞内蛋白分子ZO-1，增强了血-视网膜屏障的通透性。该研究揭示了HIV-1入侵眼部组织的分子机制。

　　该研究可为分析其它病原体侵染眼部组织机制提供借鉴。如埃博拉可侵染眼部组织，病人治疗康复9周后，在血浆中已经检测不到病毒的情况下，却在房水中仍能检测到病毒颗粒(2015，N Engl J Med);最近报道，小鼠通过足垫皮下接种寨卡病毒后，在感染1周后眼部仍能检测到活的病毒颗粒(2016，Cell Rep)。埃博拉或寨卡病毒包膜糖蛋白是否可通过类似的机制侵染眼部组织值得进一步研究。

　　该研究得到国家基金委、科技部艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项、上海科学技术委员会及“863”计划等项目的资助。