科学家设计一种多药物纳米粒“组合拳”治疗肿瘤的新方法，克服肿瘤耐药性

　　2016年06月30日讯 美国滑铁卢大学和哈佛医学院的研究人员，设计了一种新的革命性的癌症治疗方法将不同的致死药物因子组合包装成单一的纳米颗粒。这种二合一策略可确保耐药性从未有机会得以发展，从而将合适的策略进行组合，来摧毁生存的癌细胞。

　　如果使用联合疗法治疗癌症，癌症可能就“game over”了。然而，这些疗法必须以正确的顺序在正确的时机提供正确的药物。同时，所有的药物必须作用在相当狭窄的范围比如单个细胞。

　　这种联合治疗方法听起来像一个快节奏的游戏需要高度的协调。在某种程度上，它确实是。它不得不战胜肿瘤耐药机制获得成功，这样才能控制分子途径击败化学疗法。

　　开发一个成功的组合战略疗法，哈佛大学医学院和滑铁卢大学的科学家求助于数学建模。首先，哈佛大学科学家追踪在化疗的压力下单个细胞的命运，使科学家们能够阐明经过药物治疗已经产生耐药的细胞的分子通路网络。接下来，滑铁卢大学的科学家将通路信息输入一个能够实时定义癌症表型转换的现象学数学模型。

　　科学家们用他们的数学模型来预测联合治疗的有效性，随后在侵袭性乳腺癌小鼠模型中证实。细节呈现在ACS Nano杂志6月3日的一篇文章里，题目是“理性设计二合一纳米粒子可以克服癌症抗药性。”这个标题表明，所有联合治疗的分子都在一个单独的纳米颗粒里。这种方法确保所有的分子将进入相同的细胞，而这是目前许多药物联合治疗方法无法做到的事。

　　ACS Nano的作者在文章中写道，“我们证明癌症细胞可以通过进入预定的通路导致固有化药抵抗肿瘤细胞的拟表型变化来发展适应性耐药。而破坏这个决定性的程序需要一个独特的抑制剂和细胞毒性药物的组合。使用这样的两个组合，我们证明二合一纳米可以通过确保适应性耐药的起源被靶向细胞的药物种植而产生更好的抗肿瘤功效。”

　　相反，作者指出，自由组合药物没有纳米包裹或两个纳米粒子每个携带一个单一有效分子却没那么有效。作者认为这种方法无效的原因是药物被随机分发给细胞。

　　Kohandel教授说：“直到最近，我们才开始意识到，数学和物理学对于我们理解癌症的生物学与进化，是多么的重要。事实上，现在在这些学科之间有越来越多的协同作用。我们开始意识到，这些信息对于制定正确的癌症治疗策略，是多么的关键。”

　　先前的耐药性理论依靠一个假设：只有某些“有特权”的细胞才可以抵抗治疗。数学模拟表明，在合适的条件下和信号事件中，任何细胞都可能发展出耐药性程序。

　　当前的数学研究模型发现，PI3K / AKT激酶--在癌症中通常是被过度激活的，这使得细胞当受到毒化疗压力时，可使细胞经历一个耐药性程序。对细胞生命的这个革命性窗口表明，小分子PI3K / AKT激酶抑制剂是存在缺陷的，但是如果以正确的顺序组合其他药物就可靶定它。

　　尽管先前的研究探索使用药物组合来治疗癌症，但是双重组合拳的方法并不总是成功的。在这项新的研究中，在Aaron Goldman教授的带领下，布里格姆女医院的研究人员意识到，联合治疗的一个很大缺点在于，两种药物必须在同一细胞内被激活，然而当前的传递方法却不能保证。

　　Goldman教授说：“我们受到数学理解的启发，即癌细胞可以一种非常特定的顺序和时间敏感性的方式，重新激活耐药性机制。通过开发一种二合一的纳米药物，我们可以确保，获得这种新耐药性的细胞能够看到致命的药物组合，从而关闭生存程序，并消除耐药性的证据。这种方法可以重新定义临床医生如何提供药物组合。”

　　工程师们开发的方法，是制备一个单一的纳米颗粒，受到计算机模型的启发，利用一种称为超分子化学的技术。这种纳米技术可使科学家能够利用“俄罗斯方块”状的模块，来构建胆固醇连接的药物，它们可自组装，将多种药物合并到稳定的、单个的纳米载体中，通过泄漏的脉管系统靶定肿瘤。这种二合一策略可确保耐药性从未有机会得以发展，从而将合适的策略进行组合，来摧毁生存的癌细胞。