Nature：ecDNA，肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首

　　肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞往往会呈现出分子生物学或基因方面的改变，这种异质性（heterogeneity）使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

　　2月8日，Nature上发表的一项研究报道了另一个影响肿瘤异质性的因素——非染色体DNA，它们类似于环状DNA，在所分析的40％的肿瘤细胞系中被发现。这种染色体外DNA（ecDNA）表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝，并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科小组探索了非染色体DNA（ecDNA）在肿瘤发展中的作用。

　　1 ecDNA在肿瘤中的重要性。

　　编码癌基因的ecDNA被认为十分罕见，并且这种非染色体DNA在肿瘤生长和进化中的作用还不太清楚。在2014年发表于Science上的文章中， Mischel和同事揭示了ecDNA在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。那项研究结果令人惊喜，因为，几十年来癌症生物学家往往将注意力集中于哪些基因促进癌症，而不是那些基因位于哪里。虽然几名癌症生物学家在20世纪60年代就描述了ecDNA在一些肿瘤细胞中的存在，但当时他们缺乏量化ecDNA的工具，所以这种现象长期以来被认为是罕见的并且对癌症的发展无关紧要。这项研究结果让人们意识到ecDNA的重要性。

　　2 近一半肿瘤含有ecDNA。

　　Mischel实验室的博士后Kristen Turner，首次量化2572个细胞中ecDNA水平。这些细胞来自117位病人的肿瘤细胞系，8个非癌性人类细胞样本和10个永生非癌细胞系。该团队开发了成像软件来检测分裂中期的ecDNA，此时配对染色体和ecDNA比较容易区分开来。ecDNA几乎从未在正常细胞中检测到，而40％的多种癌症类型和近90％的来自患者的脑部肿瘤异种移植模型含有ecDNA。并且，ecDNA水平在肿瘤内的变化很大。

　　3 肿瘤细胞中ecDNA差异导致肿瘤异质性。

　　进一步确认ecDNA中存在哪些基因，研究人员发现，所有的致癌基因都完全在ecDNA上进行扩增或者ecDNA和染色体上扩增，而非该基因染色体上的正常位置，这表明这些基因可能具有较大的流动性。当癌基因在ecDNA而不是在染色体上扩增时，肿瘤趋近于多样化或异质性更强，使得它们能够更快速地达到并维持较高的癌症促进基因水平。

　　在计算机科学家Vineet Bafna的共同领导下，研究人员创建了一个模型来模拟ecDNA如何在子细胞中分离。由于ecDNA不含有附着到中期纺锤体所需的着丝粒，因此与染色体不同，在肿瘤细胞分裂时，ecDNA被随机分配到子细胞中。这导致一些肿瘤细胞中可能有许多ecDNA，而另一些可能没有。其数目的差异越大，肿瘤细胞的异质性也就越大。正是这种细胞多样性使得肿瘤对治疗产生更强的抗性。

　　“了解肿瘤细胞如何发展以及如何增加其驱动因子的拷贝数和变异性，可能为癌症基础生物学及寻找治疗靶点提供一些重要线索。”Mischel说。目前，他和他的团队正在努力揭示涉及ecDNA的产生和维持的分子机制，并探索ecDNA水平如何响应肿瘤内部环境的变化。