C&EN大盘点：2016年最值得关注的潜在重磅新药

　　2016年10月07日讯 《C&EN》评选本榜单的标准是这些新药的潜力与重要性。它们有些针对的是难治的疾病、有些将创新科技转化成了药物、有些则帮助解决最为严峻的公共卫生问题。“这些新药是科学创新的缩影，反映了当下临床研究与药物开发领域令人振奋的一面”，榜单的开卷语这样说道。

　　“通用型”流感疫苗

　　开发者：众多公司

　　针对：流行性感冒

　　每年众多医疗研究人员与世界卫生组织合作，利用全球监测数据来试图预测未来哪些类型的流行性感冒病毒有可能成为该季节的最大威胁，从而选择正确的疫苗。事实上不也能使用这种方法达到“百发百中”，比如说2014到2015年冬天就预测错了，流感疫苗的接种后效果就很不佳。

　　于是，如何能够发展一个广泛或“通用型”的疫苗，预防病菌的季节性多样化，特别是未来有可能出现的流感大流行的病毒，这一直是公共卫生界长久以来梦寐以求的“终极方案”。

　　现有疫苗问题的部分原因很大程度上归咎于，病毒的血凝素（HA）蛋白质的“头部“区域在不同菌株之间迥然不同，于是影响了疫苗的免疫响应。一个可能的解决方案便是开发基于HA的“茎部”区域的疫苗，这一部分在不同菌种之间保持基本不变。强生子公司Crucell公司的研究证明，这种方法在小鼠和猴类动物实验中，有可能引发针对多种流行性感冒病毒株的保护性免疫反应。

　　美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）也正在和Imutex、BiondVax等几个公司探索其他流感病毒蛋白作为抗原来引发免疫反应。这种方法主要引发T细胞对感染的反应，可以大大减少流感的严重程度。

　　美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们也在寻求一种“两步骤”的免疫接种方法。在纳入了六人的小型研究中，实验对象首先被注射了含有DNA成分的流行性感冒疫苗，然后再用灭活病毒疫苗“刺激”机体。数据显示，他们体内产生的HA抗体能有效抵御较为广泛的病毒株系。

　　β内酰胺酶抑制剂

　　开发者：Allergan/默沙东/TheMedicinesCompany

　　针对：抗生素耐药性感染

　　许多最常用的抗生素是β内酰胺家族的化合物成员，于是细菌进化产生β内酰胺酶来降解这些抗生素。科学家则继续开发出了阻止这些β内酰胺酶活性的抑制剂，狡猾的病原体适应产生出了克服这些抑制剂的新型酶蛋白，有些细菌甚至可以抵挡强效的碳青霉烯类抗生素（carbapenem）--曾被称为感染的“最后防线”。

　　幸运的是，新一代β内酰胺酶抑制剂开始回击细菌感染。首个获批的这类新型抑制剂是由Actavis（随后被Allergan公司收购）开发的avibactam。2期临床试验中，avibactam和抗生素头孢他啶（ceftazidime）组合可以有效抵御各种严重感染，美国FDA信服地批准其上市，以商品名Avycaz销售。

　　默沙东和TheMedicinesCompany也正在测试其公司的β内酰胺酶，加上碳青霉烯类抗生素组合用药。今年6月，默沙东公司发布了2期临床数据显示，β内酰胺酶抑制剂relebactam与抗生素imipenem结合有效治疗尿路感染，两个3期试验正在进行中。FDA已授予TheMedicinesCompany公司抑制剂vaborbactam和抗生素meropenem组合方案的快速通道资格认定，适应症为尿路感染，3期临床试验数据预计今年晚期会出炉。

　　检查点抑制剂组合

　　开发者：众多公司

　　针对：癌症

　　过去的两年中，抗肿瘤的检查点抑制剂药物席卷全球。百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）目前已被FDA批准适用于皮肤癌、肾癌、肺癌以及霍奇金淋巴瘤。在同一时期，默沙东公司的Keytruda（pembrolizumab）已被批准用于肺癌。

　　这两种药物的作用靶点都是PD-1蛋白质--免疫检查点通路的一个组成部分--通常具有防止免疫系统反应过度的作用，但它也可能被癌症细胞利用而抵御免疫系统里B细胞和T细胞的进攻。Keytruda和Opdivo双双被证明在缩小肿瘤效果显著，药物研发人员也积极寻找新的治疗方案，有可能会进一步有助于恢复病人的免疫系统来攻克癌症。例如，BMS将其第一代免疫检查点CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）于Opdivo配合，在众多临床试验中评估它们结合起来的疗效。在最近结束的黑色素瘤试验中，组合方案胜出任何单一用药；在研究结束之时，74％的病人仍然对两种药物的组合方案有应答。

　　其他生物技术公司的治疗项目也在探索新的途径，来增加肿瘤易受免疫攻击的“漏洞”。例如，Incyte公司的在研产品epacadostat靶向失活吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO），该酶本身涉及化学反应可妨碍免疫响应的抗癌功能。Incyte公司目前正在与默沙东公司合作，与Keytruda结合进入3期阶段的临床试验。NewLinkGenetics、最近被BMS收购的FlexusBiosciences也有IDO抑制剂的候选产品。

　　其他还有几个很有希望的正处于早期发展阶段的在研新药。辉瑞公司的utomilumab是结合一个可以和T细胞表面蛋白4-1BB相结合的抗体：然而它并不抑制阻断4-1BB功能，而是充当激动剂来产生促进T细胞活化的信号。当这种药物与Keytruda的组合用于治疗各种实体瘤时，在一个1b阶段临床试验中，大约四分之一的受治患者产生了有效临床反应。Utomilumab目前正在着手2期试验，Celldex的在研产品varlilumab也处于相似阶段，通过激活免疫刺激结合蛋白（CD27）来起作用，与Opdivo的配合使用也颇具前途。

　　肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）抑制剂

　　开发者：BMS／PadlockTherapeutics

　　针对：类风湿关节炎

　　PadlockTherapeutics的药物研究围绕着创始人PaulThompson博士在肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidylargininedeiminases，PAD）领域的重要工作，这类酶通过添加瓜氨酸化学基团来修饰其他蛋白质。

　　这种瓜氨酸化过程不仅仅在细胞功能方面发挥建设性作用；近几十年来，风湿病研究领域也普遍认同，瓜氨酸化的蛋白是类风湿关节炎（RA）患者体内产生的自身抗体的攻击目标。事实上，瓜氨酸化的蛋白这一测验早已成为诊断的标准组成部分之一。在RA患者出现临床症状四到五年之前，这些抗体就已经出现，但达到一定阈值患者就会急性恶化到RA这一疾病状态。

　　马萨诸塞大学的生物化学家PaulThompson博士就是洞察到了拦截RA疾病进展的这一黄金机会，研究开发了多个不同的PAD4抑制剂，在常用啮齿动物的RA疾病模式实验中表现出良好的治疗效果。基于这些具有潜力的临床前数据，BMS曾以6亿美元的高价收购了PadlockTherapeutics。

　　Imetelstat

　　开发者：Geron/强生公司

　　针对：骨髓增殖性疾病／端粒酶治疗

　　端粒重复序列像“帽子”一样处于染色体末端起到稳定保护作用，细胞在分裂过程中会逐渐丧失这些端粒重复序列；当这些变得端粒重复序列太短之时，细胞就有停止分裂。端粒酶可以延长端粒重复序列，肿瘤细胞可以通过产生过量的端粒酶来克服这个增殖障碍。在正常成年细胞中，端粒酶一般是不具活性的。

　　Geron公司的端粒酶抑制剂imetelstat最初被开发用于治疗实体瘤。然而，该药物在针对骨髓增生性疾病（多度生产某些类型的血细胞）治疗时，起到了更加好的疗效。与强生的子公司杨森合作，Geron公司进行了非常成功的2期临床试验治疗原发性血小板增多症，在18例病人中有16位呈现完全反应。在另外一项研究中表明，imetelstat也可以有效治疗骨髓纤维化症，这通常是一大需要骨髓移植治疗的致命疾病。

　　有趣的是，现有数据表明，该药物并不改变端粒酶活性，而是通过另一种细胞作用机制来阻止血细胞增殖。Geron和杨森在2016年启动了一项新的2/3期临床试验，适应症为骨髓增生异常综合征。

　　Bezlotoxumab

　　开发者：默沙东

　　针对：细菌感染／抗菌抗体

　　大约接受抗生素治疗后四分之一的艰难梭菌（Clostridiumdifficile）感染患者会经历复发感染，接下来这些患者便很难继续抗衡这种潜在的致命细菌。去年九月，默沙东公布了两个3期研究数据，表明其在研药物bezlotoxumab能够显著降低复发风险，目前FDA接近最后批准的决定。

　　这种药物是颇为不寻常的，因为它是一种基于抗体的治疗，而不是传统的抗生素。Bezlotoxumab能够特异性的结合毒素B--该细菌蛋白是引起艰难梭菌感染相关疾病症状的罪魁祸首。在名为MODIFY-1和MODIFY-2的临床试验中，同时接受了bezlotoxumab和抗生素治疗的患者有15.75到17.4％的复发率，然而安慰剂组有高达25.7-27.6％的复发率。

　　Venetoclax

　　开发者：艾伯维/罗氏

　　针对：白血病

　　今年刚刚过去的四月份，FDA批准了艾伯维和罗氏的白血病产品venetoclax。这种药物是同类产品中的首个小分子抑制剂，靶向抑制细胞凋亡途径的B细胞蛋白质2（B-celllymphoma-2，BCL-2），从而促使细胞进入“自杀”状态。过度表达的BCL-2是许多癌症的特征，它的活性促使肿瘤细胞积极增殖，而不会触发正常的细胞凋亡安全机制--它通常起到杀死基因或代谢缺陷的细胞。

　　FDA的批准是基于两个最近结束的2期临床试验结果，在慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）患者中整体响应率高达79.4％。值得一提的是，这些患者都有17号染色体缺失，这尤其使得他们的肿瘤组织对化疗方案不敏感。Venetoclax还收到了FDA颁发的针对化疗不适合的急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）的突破性疗法认定。

　　造血干细胞移植

　　开发者：渥太华医院（TheOttawaHospital）

　　针对：多发性硬化症（Multiplesclerosis，MS）

　　加拿大科学家们的临床研究表明，“重新启动”免疫系统可能起到延缓甚至逆转MS的进展程度的功效。本病归因于患者自身过度活跃的免疫细胞，不断攻击大脑和脊髓组织，从而引起神经系统功能的退行性丧失。在过去的几十年里，临床医生已经积累了大量证据表明，通过化疗手段清除病人故障性的免疫系统，从健康供体获得正常的造血干细胞注入患者体内有望重建免疫系统，治愈MS这一顽疾。

　　这个方案是具有高度风险，但也带来了巨大的回报。今年六月在《Lancet》期刊上发表的一篇涉及24名重度MS患者的2期临床试验。治疗过程中，16名病人展示了疾病进展的完全性停止，八名患者显著改善了他们的症状。HSC移植很可能会为重症MS患者提供一个持久的复苏希望。

　　Shingrix

　　开发者：葛兰素史克公司（GSK）

　　针对：带状疱疹病毒（Shinglesvirus）

　　人类一旦感染水痘带状疱疹病毒（varicellazostervirus，VZV），它会纠缠烦扰你一辈子。虽然VZV在体内经常保持潜伏状态，该病毒也很可能在相当大的一些人群中得以复活，引发带来巨大痛楚的带状疱疹疾病。默沙东的疫苗产品Zostavax具有一定免疫疗效，但在保护50岁以上老年患者群体里程度大幅下降。这是一个潜在的严重问题，因为老人们往往是带状疱疹病毒的易感高危人群。

　　GSK公司开发了一种很有前途的疫苗产品，强效靶向VZV的亚基蛋白。在一个14759人参予了的大型3期试验中，在研疫苗新药Shingrix对跨年龄组的各类患者提供了针对带状疱疹病毒一致性的防御效果。相对于安慰剂，两次剂量的疫苗接种高效达到97.2％。