研究揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF调节机制

　　神经退行性疾病是老年人最常见的疾病之一，其中两个典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD))和阿尔茨海默综合症(Alzheimer's disease (AD)。PD和AD分别为两种不同类型的疾病，然而，越来越多的研究发现，PD和AD有许多相似的特征。例如，PD和AD都是与年龄相关的疾病；(2) PD和AD都有5%-10% 常染色体显性遗传；(3) PD和AD都有蛋白质聚合和包涵体形成的异常磷酸化的骨架；(4) PD和AD都显示线粒体功能障碍和氧化应激；(5)一些PD患者后期也患有有痴呆。

　　为进一步探究PD和AD这些共同的特征背后的分子机理，中国科学院昆明动物研究所黄京飞课题组在NCBI-GEO和ArrayExpress数据库中筛选了9组PD相关的人类的基因芯片表达数据集和7组AD相关的数据集进行荟萃分析。分析结果表明PD和AD都在突出囊泡循环(synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相关的突触(GABAergic synapses)， 吞噬体(phagosomes)， 氧化磷酸化(oxidative phosphorylation )和三羧酸循环(TCA cycle)代谢通路上有损伤，但是AD在每个通路上富集的基因更多。进一步研究发现AD和PD中共有54个相同的差异基因，其中31个下调基因上游序列都含有NRF2结合并调控的抗氧化应激区域(antioxidant response element (ARE))。NRF2是一个转录调控因子，在细胞处于氧化应激状态下，NRF2通过识别并结合到包含ARE序列基因的启动子上，调控这些抗氧化应激的基因表达，保护细胞免受氧化应激损伤。NRF2的转录调控作用与小MAFs的表达量相关，过量表达的小MAFs能够抑制NRF2的转录调控作用。我们的研究发现，在AD和PD中尽管NRF2表达上调，31个包含ARE区域并由NRF2调控的靶基因却是下调的。进一步研究发现MAFF表达量几乎是NRF2的2倍而且MAFF和31个基因呈负相关。因此，我们结果表明MAFF在PD和AD疾病中与NRF2的转录调控作用失调密切相关。

　　该研究成果在线发表于Journal of Alzheimer's Disease。黄京飞课题组的博士生王倩、研究生李文兴是本论文的共同第一作者。李功华副研究员和黄京飞研究员是论文的共同通讯作者。该工作得到了National Basic Research Program of China (Grant No. 2013CB835100) 的基金资助。