Cell Death Dis：腺瘤管状表皮细胞坏死性凋亡机制

　　2016年7月6日讯 管状表皮细胞腺癌（RCC）是一类对化疗十分耐受，而且存活时间很短的恶性肿瘤。目前大多数抗癌药物都是通过引导癌细胞的凋亡，而癌细胞发生的抗凋亡突变也许是其产生耐药性的原因。不过，最近研究鉴定出了一种新型的细胞死亡方式--即不依赖caspase蛋白的程序性死亡"细胞坏死性凋亡（necroptosis）"。这也许能够为肿瘤的杀伤提供其他思路。

　　TNFa能够通过介导caspase 8的激活来介导细胞凋亡，其中需要胞内蛋白TRADD、RIPK1、TRAF2以及FADD的参与。另外，TNFa引发的坏死性凋亡则需要依赖TRADD、RIPK1以及RIPK3。Caspase8的激活能够抑制坏死性死亡，因此在缺乏FADD或caspase8的细胞中坏死性凋亡现象更为常见。首先，RIP1能够通过C端的Death domain与TRADD结合，之后RIPK1与RIPK3形成复合体，该复合体能够将MLKL蛋白磷酸化并介导细胞的死亡。在某些细胞中，磷酸化的MLKL能够与线粒体表面去磷酸化酶PGAM5以及胞浆中的GTPase Drp1结合。PGAM5将Drp1去磷酸化，从而促进其活化并最终导致线粒体的碎片化与细胞的死亡。此前研究发现Drp1功能的缺失能够缓解细胞的坏死，另外，在Drp1 606位丝氨酸的磷酸化能够促进Drp1的活性以及肿瘤的生长。这一信号通路能够为我们的癌症治疗提供新的思路。

　　为了研究这一问题，来自英国剑桥大学的JR Bradley课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell death and Disease》杂志上。

　　首先，作者对RCC中RIPK1与RIPK3的表达量进行了检测，结果显示，RCC中RIPK1与RIPK3的表达量十分显著，而且在受到TNF刺激的情况下还能够进一步上调。

　　之后，作者检测了在TNF刺激的情况下坏死性细胞凋亡信号通路中关键分子的变化。结果显示，在受到刺激的情况下，胞内MLKL蛋白358位丝氨酸发生了磷酸化，同时，Drp1蛋白616位的丝氨酸也发生了磷酸化，与对照组相比提升了5-10倍。通过免疫荧光的手段，作者发现在受到刺激后癌细胞中MLKL与RIPK1-RIPK3的相互作用也得到了加强。

　　进一步，作者分别利用凋亡与坏死的抑制剂对RCC进行刺激，结果显示，两类药物均能够不同程度地抑制细胞的死亡，这说明RCC的死亡既存在凋亡也存在坏死。

　　综上，作者证明了RCC的坏死也是其死亡的一种主要方式，这为抗癌药物的开发提供了新思路。