J immunol：CD200R信号调节肿瘤特异性T细胞免疫反应

　　2016年7月8日讯 肿瘤相关的炎症与免疫反应是肿瘤微环境中调节肿瘤生长，发育以及恶化的关键因子。肿瘤相关的髓系细胞（TAMC）对其的血管生成、扩散以及T细胞反应等具有重要的影响。因此，找到调控TAMC的关键信号通路对于开发癌症的免疫疗法是十分有意义的。此前研究发现，CD200-CD200R的相互作用可能对于肿瘤的生长与恶化有一定的作用。

　　CD200（OX-2）是IG超家族的一员，它含有两个胞外Ig结构域以及一个作用不明的胞内段基序。CD200在大量细胞表面均有表达，包括B细胞以及激活后的T细胞。CD200R，即CD200的受体，也是Ig超家族的一员，它主要表达于中性粒细胞，巨噬细胞以及杆状细胞。体外实验表明，CD200R的激活能够抑制髓系细胞的活性。与大多数Ig超家族成员不同，CD200R缺少ITIM结构域，但其拥有一个67aa的胞内段，其中含有三个酪氨酸残基。在被CD200R激活之后，第三个酪氨酸将会被磷酸化，之后将会引发胞内DOK-1与DOK-2的聚集与磷酸化。两者随后与RasGAP以及SHIP结合。在巨噬细胞与杆状细胞中，这一反应能够抑制ERK、JNK以及P38的磷酸化。小鼠试验表明，CD200R在巨噬细胞中的激活能够抑制自体免疫反应。这些结果说明CD200-CD200R信号参与抑制了髓系细胞的功能。

　　CD200在多种癌症细胞中也有表达，包括黑色素瘤。一般认为CD200具有促肿瘤化的效应。然而，这以结论是基于同种异体的模型试验得出的。此前研究利用同源的小鼠肿瘤模型，发现CD200可能能够抑制肿瘤的生长以及恶化。为了进一步研究CD200R信号在肿瘤发生中的作用，来自俄亥俄州立大学的Xue-Feng Bai课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者将正常的B16黑色素瘤细胞与过表达CD200的B16细胞移植入B6小鼠体内，经过检测，发现过表达CD200能够明显抑制肿瘤的生长。之后，作者对不同的肿瘤组织进行分析，发现CD200过表达的肿瘤组织中含有更高水平的CD4与CD8 T细胞。进一步分析后，作者发现这部分浸润的CD4 T细胞主要成分为Treg细胞以及Th1细胞；另外，在CD200阳性的肿瘤中CD8 T细胞的比例也有明显升高。因此，CD200的表达的确能够影响肿瘤相关T细胞的反应。

　　进一步，为了证明CD200抑制肿瘤生长的效应是源于CD200R信号通路，作者构建了CD200R缺失突变的小鼠。通过肿瘤移植的试验，作者发现在CD200R缺失突变的小鼠中CD200阳性的肿瘤生长速率明显提高，而CD200阴性的肿瘤在两种小鼠中的生长速率基本一致。之后，作者发现在CD200R缺失突变体小鼠中，髓系细胞的增殖以及肿瘤的血管生成反应都明显增强。另外，CD200R的缺失也能够导致CD200阳性肿瘤组织中T细胞反应水平的下降。

　　综上，作者证明了CD200通过调节CD200R信号通路能够起到促进肿瘤特异性T细胞免疫反应的作用。