J Immunol：类风湿性关节炎发病新机制

　　2016年7月8日讯 类风湿性关节炎（RA）是一类慢性的系统性炎症，主要影响大关节处的滑液膜，尽管自体免疫CD4 T细胞以及失调的B细胞稳态是引发RA的主要因素，但其中的精细分子机制仍不清楚。最近的基因组相关分析鉴定出PTPN22基因所表达蛋白的一类单核苷酸突变R619W是引发RA以及其它自体免疫性疾病的关键原因。

　　PTPN22编码一类磷酸酶，它在T细胞中的功能研究的比较清楚：PTPN通过将T细胞信号通路中的关键分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信号活性。PTPN22缺失突变的小鼠相比野生型TCR信号活性有明显增强，PTPN22 R619W转基因小鼠与突变体小鼠有相似的表型，只是反应强度相对较弱。

　　虽然PTPN22缺失或突变引发的自体免疫效应与其磷酸酶活性有关，但其中精细的分子机制并不清楚。体外实验鉴定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理条件下哪一类蛋白对自体免疫疾病的发生有影响并不清楚。

　　为了研究这一问题，来自爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者选择SKG小鼠进行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能够容易引导产生RA的表型。另外，SKG小鼠T细胞在胸腺中的阳性选择与阴性选择具有明显的缺陷。与此相反，PTPN22缺失突变的小鼠虽然在CD4的选择方面有一点增强，但其阴性选择过程则没有明显的影响。因此，作者们希望了解PTPN22的缺失能够提高SKG小鼠的胸腺选择过程。

　　通过对SKG小鼠以及PTPN22缺失突变的SKG小鼠进行研究，作者发现PTPN22的缺失不能影响SKG小鼠胸腺选择过程。

　　进一步，作者通过体外实验证明双突变小鼠相比SKG小鼠其CD4 T细胞的反应能力有明显升高。而相比之下，Treg细胞的数量与功能则没有受到PTPN22的缺失的影响。

　　最后，作者利用甘露糖引导PTPN22缺失突变SKG小鼠与对照SKG小鼠产生RA，之后作者比较了两类小鼠的疾病发生情况。结果显示，突变体小鼠的疾病严重程度明显低于对照组。进一步，作者发现双突变的小鼠体内T细胞向Th17方向分化能力相比对照组有明显降低，这也许导致了小鼠对RA的敏感程度以及疾病严重程度的下降。