如何从实验入手解决癌症靶标难题

　　2016年07月17日讯 基因突变是癌症的一大标志。近年来随着基因组学和测序技术的发展，研究人员开始寻找驱动癌症的突变，并希望能纠正这些突变一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

　　此前一些突变致癌基因功能的研究获得了治疗上的重要进展，比如治疗慢性脊髓性白血病的小分子化学药物 Imatinib （Gleevec） 就是用来清除这种疾病患者体内一种基因融合带来的副作用，还有 trastuzumab （Herceptin） 是通过扩增人表皮生长因子受体2（HER2）编码基因，来得到治疗乳腺癌的作用。此外，gefitinib （Iressa）和 erlotinib （Tarceva）这两种治疗肺癌的药，也是靶向的表皮生长因子（EGFR）基因突变。

　　但是，一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

　　2014年，一组研究人员针对21种癌症类型展开了大规模分析，发现了许多的新癌症基因，将与这些癌症相关联的已知基因目录扩增了25%，其中一些可以作为药物研发的靶标。但是这份报告也预测道，随着大量肿瘤测序完成，能发现的常见突变也会越来越少。

　　在另外一篇著名遗传学家Eric S. Lander教授完成的综述（高引用论文作者《Cell》：癌症基因组启示录）中，预计癌症基因组计划能找到40%-60%常见实体肿瘤患者体内的至少一个可操作突变，但即使是采用准确药物靶向突变，癌症依然会产生抗性，而且一些看起来均匀的癌症亚型，如HER2 阳性乳腺癌，也会对药物产生不同的应答反应。

　　为了解决这些问题，研究人员也开始利用一些新的运算方法和系统生物学方法分析大量数据，了解是什么令癌细胞发生了改变。“近期许多研究实验都在分析基因突变富集，寻找功能元件突变的聚集，”来自英国剑桥大学的癌症系统生物学家 Martin Miller表示。这也许意味着不再是在同一基因中寻找突变，而是在具有常见功能的蛋白结构域中寻找，或者在某个共享途径中寻找不同的突变。

　　同时，研究人员也不再单纯找寻改变特异性蛋白的突变，而是转为思考多种基因表达的变化，如何会促进或者引发癌症的发生。

　　来自德州大学MD 安德森癌症中心的统计遗传学家Paul Scheet说，“现在一般都进行全基因组，全转录组的研究。这些性价比高的数据数量庞大，数据诠释很重要，也可以创造性地将一些东西放在一起，寻找也许具有微妙影响的模式，我们则是从单基因和单突变入手。”

　　找到癌症常见突变相对来说比较容易，因为这只需检查肿瘤基因组中一个相对小的组成部分。但是癌症患者体内大多数基因都是偶尔突变，这令研究人员感到困惑：这些基因的突变是简单的不相关突变，还是对癌症的发生发展做出贡献的突变呢？

　　为了弄清楚肿瘤中偶尔出现的突变的意义，来自英国剑桥大学的癌症系统生物学家 Martin Miller等人研究了这些突变是否是不成比例地出现在某些蛋白质结构域上。

　　“蛋白质结构域在进化过程中，通过复制保存的非常好，也就是说这是保守性结构，”Miller说，“这些结构出现在几个不同的基因中，按照这一原则你就可以加强统计分析。”

　　根据癌症基因组图集 （TCGA） 计划（国际肿瘤基因组协作组组成最大的一部分），Miller和他的同事收集了来自22种不同的癌症的，超过5000对肿瘤和健康组织样品中的数据，他们将这些数据与Pfam-A中的蛋白质结构域图谱和数据进行相互参照。

　　Pfam-A是一个广泛使用的蛋白质家族和结构域数据库，在1995年由Erik Sonnhammer，Sean Eddy 和 Richard Durbin 建立起来的，最初的目的是为了收集常见蛋白结构域，这些结构域可用于注释多细胞动物的复合蛋白质。

　　研究人员从中寻找出现出乎意料多的错义突变的结构域，结果他们发现了一些新的癌症香港突变，这些突变与之前已知的癌症突变具有共同的结构域。比如说，之前科学家发现 HER2 可以在一个特定的位点发生突变，研究人员发现这个相同的结果与也会在 HER3 或 HER4中出现癌症相关突变。由此研究人员就能观察癌症患者的这两种突变，并利用HER2阳性癌症患者治疗药物来进行治疗。

　　而且研究人员也发现了一些之前从未发现与癌症相关的结构域突变，比如包含肽基脯氨酰异构酶（Peptidylprolyl isomerase）的基因，它们参与蛋白折叠和转运。

　　Miller研究组由此构建了一个称为 MutationAligner 的网站工具，其他研究人员能通过这个工具探索蛋白结构域癌症相关突变。用户可以检索兴趣蛋白结构域，看看它们携带了什么癌症相关的突变，或者搜索目标基因，看看是否它们包含突变结构域。