寻找阿尔茨海默病的遗传学因子

　　2016年08月01日讯 在65岁以前发病，称为早老性痴呆；在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前只能通过药物缓解大脑萎缩，还没有治愈的方法，确诊后的平均生存期为10年。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。

　　科学家找到阿尔茨海默病重要遗传病因及潜在治疗方法

　　在阿尔茨海默病的发病过程中，beta淀粉样蛋白形成的斑块会在脑中积累，损伤神经元之间的连接。现在来自加州大学圣地亚哥分校和哈佛大学医学院的研究人员发现蛋白激酶C（PKC）alpha在beta淀粉样蛋白对神经元连接的损伤过程中起关键作用。他们还发现了增强阿尔茨海默病病人体内PKC alpha活性的基因变异。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Signaling上。

　　在这项研究中，研究人员发现对于缺失了PKC alpha基因的小鼠来说，即使存在beta淀粉样蛋白，其神经元功能仍然能保持正常。随后研究人员在小鼠体内重新恢复了PKC alpha基因的表达，结果又发现beta淀粉样蛋白对神经元功能造成损伤。

　　在此之后研究人员利用迟发性阿尔茨海默病病人的遗传信息数据库寻找可能存在的罕见变异，该数据库包含410个患病家庭，共计1345人。结果在5个家庭中发现编码PKC alpha的基因存在三个基因变异可能与阿尔茨海默病的发生有关。研究人员将这三个基因变异复制到细胞系中进行功能验证，结果发现每一个基因变异都能够导致PKC alpha活性增强。

　　如何减轻阿尔茨海默病海马神经元的损伤

　　阿尔茨海默病患者脑内转化生长因子β1受体TβRⅡ的极度缺乏，从而加重了淀粉样β蛋白的沉积和神经元的损伤。Dab2是一种特异性衔接蛋白，在阿尔茨海默病患者（模型）脑内Dab2的表达以及作用机制尚不明确。中国吉林大学白求恩第一医院的刘郡教授领导的课题组，以APP/PS1转基因小鼠为对象，通过腺相关病毒载体使Dab2基因在阿尔茨海默病小鼠模型脑内过表达。发现Dab2可能通过调节TGF-β1/SMADs信号通路，减少淀粉样β蛋白沉积、减轻炎症反应和海马神经元的缺失，发挥对阿尔茨海默病海马神经元的保护作用。研究成果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年1月第1期。

　　研究发现导致家族性阿尔茨海默病的遗传突变机制

　　在近日，发表在1月6日Nature Communications杂志上的一项新研究中，研究人员Chunyu Wang等已经揭开了家族性阿尔茨海默病（FAD）的神秘面纱。Wang和他的团队遵循两个基因突变的踪迹（V44M和V44A），V44M和V44A已知会导致FAD，新研究揭示了基因突变如何导致与疾病有关的生化改变。

　　两种肽几乎是一样的： A?40链的长度为40个氨基酸；A?42长度为42个氨基酸。然而， A?42对神经元更具有毒性，在记忆功能丧失起着关键作用。导致FAD的突变导致A?42增加的比率超过A?40，生物科学副教授科学Wang表示：这已被很多人观察到，但我们提出的问题是：突变如何导致这种比例增加。

　　酶对APP进行一些剪切，而切口的位置决定了APP片段是否成为A?42或A?40。如果一种酶--γ-分泌酶，使得APP的氨基酸中苏氨酸48 （T48）为初始切口，将导致生成A?42，而如果初始切口在氨基酸亮氨酸49，该过程将导致A?40 。

　　Wang的研究小组利用核磁共振光谱学研究受两个基因突变影响的APP跨膜部分的三维结构和动力学，他们发现，该突变导致T48氨基酸发生关键性变化。这种变化使得γ-分泌更倾向剪切生产A?42，因此A?42浓度增加在FAD患者的大脑中发现。

　　促发迟发性阿尔茨海默氏病的共同遗传性状

　　近日，一项新的研究表明，基因磷脂酶D3（PLD3）的故障可以促使大脑中β-淀粉样蛋白的生成过剩。英国和美国的一个国际研究小组一直在使用全基因组关联研究（GWAS），以确定可能影响60岁后染上老年痴呆症（被称为迟发性阿尔茨海默氏病）的共同遗传性状。

　　他们交叉分析，使用全外显子组测序研究14个家庭（四个或更多成员受阿尔茨海默氏症影响）的GWAS数据。着眼于受该疾病严重影响的家庭，这个小组使用一个新的进程来确定可能最严重受影响的不太常见的基因。

　　DNA表观遗传修饰解释糖尿病者易患阿尔茨海默氏症的原因

　　在美国和世界各地，糖尿病和老年痴呆症的发病率大幅上涨。在过去的几年里，流行病学调查资料表明糖尿病老年患者更容易发生认知功能减退，同时老年痴呆症发病的易感性增加，即糖尿病老年患者更容易患上阿尔茨海默氏症。

　　现在，西奈山医学院神经学教授Giulio Maria Pasinetti博士带领一个研究小组发现了一种新的机制，解释了上述现象发生的潜在机制。研究结果发表在10月23日的Diabetes杂志上。

　　Pasinetti博士和他的同事尸检死者大脑，他们报告说，糖尿病患者死亡人员大脑基因表达功能失调，基因表达功能失调与一种保持学习相关大脑区域结构完整性的重要分子表达降低相关。 事实上，Pasinetti的实验室在小鼠模型上证实了上述现象，糖尿病通过在大脑中的表观遗传变化，可以促进阿尔茨海默氏病的发病和进展。

　　表观遗传学改变是DNA发生了化学变化，影响基因表达，但不改变实际的遗传代码。新发现是非常耐人寻味的，阿尔茨海默氏病患者中，大约有60％的患者至少有严重的糖尿病症状。（Diabetes, doi:10.2337/db13-1063）

　　阿尔茨海默氏症研究获进展

　　阿尔茨海默氏症的并发原因一直是困扰基因组学与遗传学界的科学难题，中国科学院北京基因组研究所研究员雷红星全面分析了国外脑转录组的数据，发现在阿尔茨海默氏症患者的脑部转录组中，第19号染色体区域（chr19p）是最显著扰动的染色体区域，并提出了基因组和转录组两方面的证据，来表明该区域在阿尔茨海默氏症致病机理中起到特殊作用。相关研究成果发表在8月份的《阿尔茨海默氏症》杂志上。

　　雷红星及其研究团队基于阿尔茨海默氏症脑部转录组数据分析，找出了那些在散发性阿尔茨海默氏症中具有较大扰动的基因，这些基因被认为在致病机理中有着重要的调控作用。研究人员进一步考察了这些基因在不同染色体区域上的分布情况后，发现chr19p是最显著扰动的染色体区域，而且它包含着chr19p13.2条带区。chr19p13.2在之前的遗传学研究中，被认为是迟发型阿尔茨海默氏症的主要遗传易感区域。