南通大学肝癌研究刊登国际期刊

　　2016年08月01日讯 据报道，酸敏感离子通道1a（ASIC1a）可促进肝癌的侵袭和迁移。然而，ASIC1a在肝癌中的临床意义和分子机制尚不清楚。7月22日，南通大学第三附属医院的研究人员在国际著名学术期刊《Oncotarget》上发表一项研究成果。这项研究利用CRISPR/Cas9技术，将ASIC1a确定为肝癌的一个潜在诊断标志物和化疗靶标。

　　肝癌被确定为全球癌症死亡的主要原因，在中国估计有466100例新病例和28410死亡人数，在美国估计有18280人死于肝癌。一些证据表明，在肝癌中有多种蛋白质是失调的，并已被开发为生物标志物或化疗靶标，如AFP、PDGF及VEGFR。然而，诊断和治疗的结果仍然不令人满意。因此，迫切需要更多的研究，揭开肝癌发生的潜在分子机制，并确定新的生物标志物和特异性分子靶点。

　　酸敏感离子通道（ASIC）是H+门控阳离子通道，在哺乳动物的中枢神经系统和周围神经系统中广泛表达，并在疼痛感知、学习和记忆、恐惧条件反射中扮演一定的角色。在六个确定的ASIC亚基中，ASIC1a因其重要的生理功能和病理意义，成为一个感兴趣的研究课题。高的血糖代谢率与低灌注相结合可导致一种酸性的肿瘤微环境，其pH值在6.5左右。因此，作为一个酸敏感离子通道分子，ASIC1a被推测与癌症有关，并被证明参与了胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞的增殖和迁移。该研究小组此前已经报道，ASIC1a在肝癌细胞中的表达上调，并可促进肝癌细胞的迁移和侵袭。然而，ASIC1a在肝癌中的分子机制和临床相关性仍然是未知的。

　　β-连环蛋白是细胞中的一个重要功能蛋白。它通过结合细胞内表面的钙粘蛋白，调节着细胞粘附。另一方面，β-连环蛋白通过抑制淋巴增强因子/ T细胞因子（TCF）而介导下游的信号转导。LEF/TCF转录活性主要是由核β-连环蛋白水平调控的。几个致癌基因如c-MYC和cyclin D是LEF/TCF的下游靶基因。在癌细胞中，β-catenin／LEF/TCF轴被频繁的激活，并导致一种不可抑制的细胞增殖。

　　在这项研究中，研究人员发现，与癌旁正常组织相比，ASIC1a在90例肝癌组织中是过度表达的。ASIC1a的过度表达与肝癌的预后不良和临床特征相关。研究人员利用CRISPR/Cas9技术进行的功能缺失研究表明，在酸性环境中ASIC1a可在体内外通过β-连环蛋白的活化和核积累，而促进肝癌增殖。这些研究结果为肝癌提供了一个潜在的药物靶标和预后生物标志物。

　　此前，我国科学家就已经将CRISPR技术应用于肝癌研究。例如，2015年11月，来自北京大学医学部、北京东方亚美基因科技研究院和南方医科大学的研究人员，在国际学术期刊《Oncotarget》发表的一项研究证实，CD44通过保持低分化的肿瘤细胞群，在肝癌干细胞中发挥重要功能。这一发现表明，CD44可能是未来肝癌治疗的一个重要研究对象。

　　今年5月份，在国际著名期刊《Oncotarget》上发表的一项研究中，来自第三军医大学西南医院和重庆大学的研究人员利用CRISPR系统，对于雄激素/AR轴在HCC中的作用，提出了新的见解，并提供了一种潜在的方法，在HCC疗法中抑制这个轴。