2016-07-18 11:22 来源:网友分享
2016年07月17日讯 严重脓毒症(败血症)常与重要器官的功能障碍和衰竭联系在一起,如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)。每年全球大约有1800万新发的严重脓毒症病例,发病率仍以惊人的速度增加(8%)。不同于其他的一些流行疾病,当前对脓毒症的临床治疗是非特异性,主要是支持疗法,包括器官功能支持和施用液体、抗生素及氧气。为了改善临床结果,非常有必要进一步了解脓毒症的分子细节。为了更好地描述脓毒症的病理生理学和免疫特性,科学家们已经开发出来各种动物模型。盲肠结扎和穿刺(CLP)是最常用的模型,因为它非常类似于具有高重现性的人类败血症。
在脓毒症中,科学家们经常观察到,机体对致病微生物及其产物的响应受损。响应感染的巨噬细胞是重新编程的。在脓毒症情况下,T细胞和B细胞也对活化和增殖信号产生抵抗。在败血症病人的外周血循环中,CD4 + T淋巴细胞的数量是增加的,脾脏中的B细胞和T细胞数量也减少了。在脓毒症过程中,CD4 + CD25 + T - reg细胞的数量增加,而细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 (CTLA)4-d152的表达似乎增加了。此外,骨髓来源的抑制细胞也在脓毒症中有所增加。在严重脓毒症患者的脾和肺中,程序性细胞死亡1(PD-1)的水平增加。由于疾病过程的复杂性,寻找有效的治疗策略对于脓毒症来说是一个艰巨的挑战,无异于海里捞针。
大量的研究已经证明,许多有前途的药物可有效控制动物脓毒症,包括低剂量的糖皮质激素、LPS靶向药物和炎性分子的阻断剂,以及抗HMGB1抗体和抗IL-17A抗体。然而,在CLP诱导的脓毒症中阻断促炎性细胞活素,如IL-12阻滞剂和抗TNF抗体,已被证明对病人很少有益或没有益处。另外,一些新颖的治疗方法也被探索出了。例如,氢气可增加动物存活率,因为氧化应激和不受控制的炎症反应,对于脓毒症的进展至关重要,并可能是有前途的靶标。此外,已有研究调查了大量的脓毒症易感性候选基因,包括蛋白质C、巨噬细胞抑制因子(MIF)和某些miRNAs。由于各种治疗模型产生的预后结果是异质的或大部分无效,因此,发展更好的治疗策略,迫切需要对脓毒症病理生理学(例如氧化应激和炎症反应的分子发病机理等)的深入理解。
膜联蛋白被称为一个Ca2 +调控的磷脂结合蛋白家族,已经存在超过5亿年了。在其家庭成员当中,AnxA2是研究最广泛的。AnxA2在不同的细胞中表达,如肿瘤细胞、内皮细胞、巨噬细胞和单核细胞。这是一个multi-compartmental的蛋白质,参与越来越多的细胞过程和人类疾病。
在炎症性的树突细胞中,AnxA2保留着较晚的endosomal /溶酶体膜的完整性,从而调节着关节炎中的炎症。增加AnxA2的表达,在胶质母细胞瘤中一直都被观察到。因此,AnxA2似乎在人类健康和疾病中有着多方面的角色。然而,AnxA2和脓毒症之间的关系尚未明确。
在这项研究中,我们确定了膜联蛋白A2(AnxA2)通过调节活性氧ROS和IL-17信号,对于抑制促炎性反应所起的作用。在盲肠的结扎和穿刺(CLP)脓毒症模型中,anxa2 - / -小鼠表现出促炎细胞因子和嗜中性粒细胞浸润增加,但细菌清除率和动物生存率降低。
此外,AnxA2缺陷可导致ROS和IL-17A加剧。使用定向诱变,我们发现,AnxA2的半胱氨酸9是调节ROS水平最重要的aa(位点)。此外,ROS似乎可引起IL-17A水平升高,随后出现夸张的炎症反应。通过CRISPR / Cas9 KO策略去除IL-17,可抑制炎症和授予anxa2 - / -小鼠对脓毒症的抵御能力。这些研究结果揭示了AnxA2在脓毒症模型中对于炎症反应的一个以前未考虑到的功能,从而对于脓毒症病理生理学的调控,提供了深刻的见解。