中国科大肝癌研究刊登Cell Research

　　2016年09月21日讯 近期，来自中国科技大学、安徽省立医院、厦门大学和中山大学等处的研究人员，在国际学术期刊《Cell Research》发表题为“Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress”的研究成果。这项研究发现了一种新的代谢适应机制，通过这种机制，营养剥夺的肝癌细胞采用酮体作为能量，为癌症进展提供燃料。中国科技大学生命科学学院的张华凤教授、高平教授和中山大学肿瘤防治中心的宋立兵研究员，是本文共同通讯作者。

　　与正常细胞相比，癌细胞的代谢进行了重编程，以获得足够的能量或额外的刺激，来支持其快速的细胞生长和增殖。众所周知癌细胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸，用以合成代谢的能量来源以及碳源和营养源，在肿瘤发展过程中通常会发生营养限制。越来越多的证据表明，在营养限制条件下，癌细胞对额外的营养来源全面开放。最近有两项研究报道称，多种类型的癌症消耗醋酸盐来为癌症生长提供能量。

　　最近，Loo等研究表明，转移性结直肠癌细胞依赖于细胞外代谢物肌酸，来促进癌症的转移和进展。此外，除了早期的报告，将已确定的乳酸盐回收作为一种重要燃料来源用于癌症进展，最近也有一项研究表明，积累的乳酸盐有助于缺氧信号刺激癌症的生长。总而言之，这些重要的研究结果都指向一个惊人的可能性，即多种看似浪费的代谢产物却是癌症细胞的燃料，让它完全开放以寻找潜在的替代营养物质，用于肿瘤形成良好的新陈代谢。

　　酮体包括三个不同的小分子：丙酮、乙酰乙酸（AcAc）和β-羟基丁酸酯（β- HB）。酮体的生产或生酮作用，主要发生在肝脏，在那里acetyl CoA首先被转化为AcAc，它进一步由β-羟基丁酸脱氢酶（BDH1）催化以产生β-HB。而丙酮无法进一步代谢产生ATP，AcAc 和-HB都输出进入血液，并被肝外组织消耗，如肌肉、肾脏或脑。值得注意的是，酮体也能够通过血脑屏障，进入大脑，从而在饥饿过程中作为一个主要的能源来源。对于酮体代谢（或解酮作用）来说，β-HB也被BDH1氧化为AcAc。接下来，琥珀酰辅酶A将它的辅酶A捐赠给AcAc，以形成乙酰乙酰辅酶A（AcAc-CoA），由3酮酸 CoA转移酶1（OXCT1）催化的一种限速反应。然后，乙酰辅酶A乙酰基转移酶1（ACAT1）将AcAc-CoA转变为两个乙酰辅酶A，其为三羧酸（TCA）循环提供原料用于ATP生产。

　　对于整个有机体来说，在饥饿过程中酮体能为能量供应提供一种快速和有效的方法，它将膳食脂肪或脂肪甘油三酯与TCA循环、呼吸链联系在一起。作为解酮作用的一种关键酶，OXCT1在心脏、大脑和肾脏中大量的表达；然而，在成人肝脏和肝细胞系中，它的表达受到抑制，在很大程度上被视为一种机制，来防止同一组织中酮体合成与分解的无效循环。因此，虽然公众认为肝脏是酮体生产的主要场所，但是到目前为止，没有任何研究证明，成人肝细胞可以利用酮体作为能量来源。

　　最近，该研究小组研究了各种应激条件下，人类肝癌细胞的代谢适应。他们在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏时，发现了cMyc介导的丝氨酸合成途径激活，当氧稀少的时候，观察到了HIF-1介导的脂肪酸β-氧化作用抑制。

　　进一步筛选脂质代谢相关基因的变化，让研究人员获得了一个令人惊讶的发现：在营养剥夺的肝癌细胞中，明显产生了一种主要的解酮酶--OXCT1。OXCT1已知在胚胎肝脏中大量表达；然而，其在成人肝脏中的表达消失，这已被作为在成人肝脏酮体中缺乏酮体消耗的主要原因。

　　因此，对肝癌细胞中OXCT1高表达的识别，使得研究人员推测，肝癌细胞就像胎儿肝脏或大脑的细胞，可能会使用酮体作为燃料，在营养限制条件下供应细胞生长，实际上，在肿瘤发展过程中这是不可避免的情况。

　　这项研究的研究结果证实，营养饥饿可通过刺激OXCT1表达和随后的酮体利用作为能量供应，来促进肝癌细胞的代谢重组。进一步研究发现，在营养胁迫过程中，酮体来源的ATP生产可削弱AMPK磷酸化与自噬。总的来说，在营养限制条件下，OXCT1在肝细胞中的活化，可促进酮体的利用，作为细胞生长的一个自利性燃料来源。这些发现开辟了“利用酮体代谢失调治疗肝癌患者”的方式。