神经性疼痛：分型论治效果好

　　2016年08月19日讯 神经性疼痛患者依靠传统药物来缓解疼痛。研究者们试图对神经性疼痛进行更有意义的分类，从而帮助患者更好地选择药物。

　　两年前，神经科学家Soren Sindrup低调地发表了一项成功的临床1期试验的成果。在这个试验里，Sindrup等人并没有提出一个新的药物，而是重新利用了一种已有的药物来治疗神经性疼痛。尽管如此，一些疼痛研究人员认为，这项试验可能改变神经性疼痛领域的规则--研究者看待神经性疼痛的一个转折点。

　　这种慢性疼痛源自感知、传输或加工环境刺激信号的神经的损伤。多种情况，包括脊髓损伤、糖尿病和化疗都会造成这种疾病。目前的患者分型通常是基于神经损伤来源。但丹麦欧登塞大学医学院（Odense University Hospital）的Sindrup等人却另辟蹊径，根据患者的疼痛症状进行分型，这样可以方便研究人员寻找各分型对应的治疗。这对神经性疼痛治疗具有重要作用。 伦敦帝国学院（Imperial College London）的疼痛研究人员Andrew Rice指出，目前，即使是最好的药物，也只有七分之一到四分之一的患者能得到50%的缓解。

　　越来越多的疼痛研究人员认为，可以通过分析症状来探索潜在的神经损伤，从而提高治疗效果。罗马大学（Sapienza University）的神经学家Giorgio Cruccu拿神经性疼痛与另一种神经疾病癫痫进行类比。他表示，癫痫没有通用的治疗。相反，要根据癫痫的类型区别治疗。疼痛的分型非常麻烦，因为医生一般是根据病人的说法，而非外在的现象来分型。医生正试图设计出更复杂的诊断工具，定量分析疼痛--也许患者将迎来循证治疗的新时代。

　　客观测试

　　疼痛最先由皮肤上的周边感受器--伤害感受器（一种对潜在的、如热或机械创伤等伤害来源发生响应的神经元）识别。伤害感受器通过专门的神经纤维传输信号到脊髓，并从脊髓传到大脑。这个过程的任何部分中断，都能触发持久不适。损伤不同，患者感受到的疼痛也不一样--烧灼感或电击样痛、发麻。并非所有的损伤都导致相同的疼痛症状。例如，患有带状疱疹后神经痛（带状疱疹爆发后，通常会产生这类神经性疼痛）常常有类似于触电的自发性疼痛，但部分人会出现痛觉超敏的情况--物理接触的痛感，如布料摩擦肌肤的疼痛。在过去二十年中，临床研究人员已经开始理解，不同的症状可以帮助寻找疼痛的不同机制。德国Ruhr大学附属Bergmannsheil医院疼痛专家Christoph Maier指出，现在，他们都支持这种理论。有文献提示，尽管很多患者疼痛的起源相同，但疼痛的机制不同。

　　如果这些症状的确代表不同的机制，这将有助于解释为什么同一组的病人对同一种药物的响应大不相同。法国凡尔赛大学（Saint-Quentin-en-Yvelines University）的神经学家Nadine Attal指出，他们正在尝试开发根据症状分型的工具，这样能间接区别疼痛机制。在过去的十年中，研究者们已经开发了一些问卷，如painDETECT、 Douleur Neuropathique和更详细的神经病理性疼痛症状量表（Neuropathic Pain Symptom Inventory， NPSI），这些问卷有助于区分神经损伤相关的疼痛和其它原因的疼痛。NPSI进一步对病人进行细分。这些问卷可以在几分钟之内完成，且已被证明能可靠地评估疼痛的性质和强度。

　　但问卷不能客观衡量痛苦，也无法锁定诱发因素。为此，Maier等人和德国神经性疼痛研究网（German Research Network on Neuropathic Pain， DFNS）合作，设计了一系列定量感觉测试（quantitative sensory testing， QST）。QST包括用于确定疼痛是否由冷热刺激诱发的冷热探针和细细长长的、用于确定皮肤的触碰敏感性的须状纤维引起的。加拿大金斯敦女王大（Queen's University）的麻醉师Ian Gilron表示，如果你痛感超敏，那么小纤维扎手，都会觉得疼痛。QST可以帮助研究人员测量不同类型的感觉神经的响应，包括检测疼痛刺激的小神经和传输有关运动和振动信息的大神经。虽然临床上可使用QST测量和监控疼痛症状，但这个过程属于劳动密集的活动，而且需要大量培训。此外，由于不同人，甚至同一个人的疼痛响应具有多样性，所以QST更适合亚分型，而不适合用于个体诊断。

　　疼痛领域常用的皮肤活检能从组织层面提供相关机制信息。”Cruccu指出，你可以通过直接数表皮中神经末梢的数目来确认小神经的缺失。他还提倡使用单个神经功能测试。Cruccu还表示，这种技术能“提供不受认知偏差影响的客观信息”。虽然这种神经生理学测试可以揭示神经损伤的性质，但成本高，而且需要专门的设备及专业知识--而且一些尖端工具尚未在临床上得到验证。

　　亚分型

　　研究人员仍在纠结如何改变神经性疼痛的诊断规则，但初步研究已证实这一理念--更深入的疼痛症状评估可能会提高治疗效果。例如，Sindrup的临床试验中，尽管招募的患者具有不同的神经性创伤，但是他们采用QST预测对药物产生响应的共同特点。研究人员发现，“易感伤害感受器”（对温度和物理刺激敏感）型患者对抗惊厥药物奥卡西平产生响应的概率比“非易感伤害感受器”型患者高2倍以上。这种差异从机制上也说得过去：Sindrup等人指出，奥卡西平阻断了负责发送神经信号的钠通道蛋白，易伤害感受器型患者的这一蛋白很可能过于活跃。

　　这项研究是为数不多的根据患者疼痛特点进行分型的研究之一，其他组也使用了类似的技术。通过使用一个A型肉毒毒素（一种抑制疼痛神经激活的药物）试验中的QST和皮肤活检数据，Attal等人发现，疼痛超敏且表皮疼痛感觉神经较多的患者更可能对A型肉毒毒素产生响应。Attal的同事Didier Bouhassira的小组正准备发表一份研究报告，以对一项失败的、包含1200名患者的严重神经性疼痛药物试验进行回顾分析。这些发现有助于实现分型治疗。今后的试验设计也会更注重病人症状分型，医生也会更注意对症治疗。

　　整合多种诊断方法的数据有助于病人分型。贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的神经学家Roy Freeman等人，分析了过去临床试验中的QST和NPSI数据，他们选择了四种似乎可以将病人进行分型的症状模式。这些特征可作为辨别神经疼痛的标准，例如，把对冷、压力等敏感的疼痛类型与刺痛类型联系起来。

　　研究人员希望，这种相关性能揭示疼痛的根源。DFNS和创新药物活动（Innovative Medicines Initiative， IMI）运营的欧洲病人登记平台正在更深入地寻找分型标准。负责该项目数据部分的Maier指出，他们的试验包含了约4000个病人，收集的信息包括体感信息、临床数据、QST数据、显微数据和皮肤活检数据，在一些情况下，甚至包括基因数据。

　　尽管只有少数几个试验支持该理念，很多团队--包括美国临床试验方法、测定及疼痛评估组织（Initiative on Methods， Measurement， and Pain Assessment in Clinical Trials， IMMPACT） --都计划在临床试验中使用这些表型分型工具。现在，最热情的拥护者来自学术界；制药公司仍在观望。出现这种情况的其中一个原因是更精细的分型会缩小制药公司新药物的消费群体。Rice指出，例如，药企的临床试验成功后，新药可能只被批准用于一小类病人，而非所有患有该疾病的病人。

　　Cruccu表示，尽管如此，越来越多的试验开始使用快速调查问卷，因为这样既不增加成本，又能提高成功率。即使一个试验看似不成功，但是这些数据都可以用于寻找对该药物可能产生响应的亚群体。Maier则表示，Sindrup等人的试验结果表明，许多试验的失败都隐藏着成功的提示：仅有某一亚型对药物有响应，而其它亚型对该药物无响应。

　　目前，现有的诊断工具只能提供神经疼痛的基本信息。鉴于有效疗法的匮乏，即使是很小的进步都会带来巨大的改变--尤其是新一代止痛药问世的时候。Rice指出，如果有办法能找到对药物产生响应的亚群体，同时临床试验中也格外关注这一点，那么神经性疼痛的治疗效果将会有巨大的提高。