Nature解读癌症之王如何让自己不挨饿

　　2016年08月22日讯 在密集的肿瘤中，胰腺癌细胞可通过命令附近的支持细胞为它们提供一种替代的营养来源来避免挨饿。这一在癌细胞和小鼠中获得的研究发现发布在《自然》（Nature）杂志上。

　　当正常由血液供给的氧气和血糖（葡萄糖）供应不足时，胰腺癌细胞会凭借其独特的能力来搜寻能量，研究结果便是以为中心。在肿瘤的内部情况确是如此：异常的细胞生长会迅速地消耗可用资源。

　　当前的研究第一次揭示出，胰腺癌向星状细胞（胰腺环境中的一种细胞，可以分泌一些物质提供结构支持）发送信息，使得它们将自身的细胞部件分解成为各种基本材料，包括氨基酸丙氨酸。癌细胞随后吸收丙氨酸进入它们的线粒体中，利用它来替代葡萄糖作为燃料源。

　　论文的通讯作者、纽约大学Langone医学中心Laura和Isaac Perlmutter癌症中心放射肿瘤学系教授Alec Kimmelman博士说：“我们的研究提供了更多的证据证实，胰腺癌不仅以不同的方式利用燃料，并且能够比许多癌症类型更有效地搜寻燃料。”

　　Kimmelman说：“这项工作确立了肿瘤与星状细胞之间一种新的串扰。了解它或可帮助该领域设计出一些药物，来干预这一使得胰腺癌如此独特的惊人的代谢适应性。”

　　鉴于胰腺癌细胞在低营养环境中继续生长，该研究小组试图确定星状细胞是否可能为肿瘤细胞提供了燃料。一些实验表明，的确如此，星状细胞正在分泌一些代谢物，这使得癌细胞中的线粒体代谢增长了20-40%，癌细胞生长上升。接下来研究小组尝试确定了癌细胞吸收来促进线粒体代谢增长的分泌代谢物。分析了大约200个代谢物，只有丙氨酸和天冬氨酸符合这一模式，并且只有丙氨酸显著增加了线粒体代谢和肿瘤细胞增殖。

　　研究小组接下来尝试确定了癌细胞利用丙氨酸的机制。给构成丙氨酸的碳分子加上标记，研究证实胰腺癌细胞将丙氨酸转变为了相关代谢物，并其注入三羧酸（TCA）循环中--这一系列反应构成了线粒体能量生成的第一部分。重要地是，通过利用丙氨酸，肿瘤细胞可以将葡萄糖转移到其他关键信号通路，例如生成DNA构件的这些信号通路中。

　　此外，研究小组发现，通过分泌一些仍然未知的因子，癌细胞向星状细胞发送信号开启了一个叫做自噬的过程来提供更多的丙氨酸。作为细胞生命的基本要素，自噬会将受损细胞部件包裹在囊泡中。这些口袋转而将蛋白质和脂肪分解为代谢物，回收利用它们来构建出新的DNA链和细胞膜。没有这些基础材料在手，癌细胞无法增殖。

　　该研究小组随后在小鼠中测试了这一代谢串扰对肿瘤生长的重要影响。由于星状细胞分泌丙氨酸依赖于自噬，研究人员可以采用一些遗传技术在癌症小鼠星状细胞中选择性地破坏它。当星状细胞中的自噬受到抑制时，小鼠体内的肿瘤生长很大程度上被阻断。

　　纽约大学Langone医学中心Dafna Bar-Sagi博士过去领导的一项研究工作发现，胰腺癌细胞会在它们的表面生成囊泡来捕获附近漂浮的蛋白，在一个叫做巨胞饮（macropinocytosis）的过程中将它们拉进细胞内。Bar-Sagi和Kimmelman正在合作确定，巨胞饮和自噬是否协同作用将搜寻的蛋白质和脂质传送到了饥饿癌细胞的溶酶体处。

　　Kimmelman 说：“几项利用药物HCQ来抑制溶酶体（这有可能会下调自噬和巨胞饮）的临床试验正在进行中。这些早期试验已报告了一些有前景的结果，我们希望看到开发出更强效和特异的自噬与溶酶体抑制剂。”

　　提高机体的抗氧化剂水平往往会抑制癌症，这已成为了流行文化中人们的普遍认知。然而，冷泉港实验室的一个研究小组在一系列复杂的实验中证实，在胰腺细胞踏上通往癌症的道路，或已经处于恶性状态这些特殊的情况下，最不愿干的事情就是提高抗氧化剂的水平。

　　免疫疗法对特定类型的癌症有很好的疗效，特别是肺癌和黑色素瘤。不过，迄今为止免疫疗法还无法攻克胰腺癌。华盛顿大学的研究人员最近在这方面取得了突破。他们在Nature Medicine杂志上发表文章，证实免疫疗法结合FAK抑制剂可以有效对抗胰腺癌（Nature医学：癌症免疫疗法再下一城）。

　　胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，其非常的致命，5年生存率仅为6%。化学治疗疗效欠佳，部分原因在于对当前使用的治疗方案高度耐药。在发表于2016年6月6日Nature杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥医学院和Moores癌症中心的研究人员，与日本庆应义塾大学、美国内布拉斯加大学和Ionis制药公司的同事们一起描述了一种创新性新模型，这种模型不仅使得他们能够在体内追踪耐药，还揭示了一个新治疗靶点，早期的测试表明这有可能为阻滞胰腺癌的生长提供一种新策略（Nature发布癌症之王重要研究成果 ）。