关于癌症进化的最新研究成果

　　2016年08月27日讯 近年来，很多科学家将对癌症的研究目光转移到了探索癌症的进化机制上来，有些研究者认为癌症或许是一种机体适应性的进化机制，而近年来关于癌症进化的相关研究也层出不穷，在此，小编对这些报道进行了汇总，供大家学习。

　　肿瘤转移的“进化”之路

　　近日，著名国际学术期刊nature在线发表了芬兰科学家的一项最新研究进展，他们从进化的角度阐述了肿瘤转移的复杂性机制，并通过前列腺癌具体展示了不同转移灶之间是如何产生联系，促进癌症进展。这项研究对于从根本上理解肿瘤转移的机制提供了重要指导意义。

　　癌症是遵循达尔文进化论，经历了一个持续的进化过程出现的。在一个原发肿瘤中常会存在多个竞争性亚克隆，这种进化过程最终导致肿瘤转移的形成，同时也是90%癌症相关死亡的主要原因。

　　尽管这一进化过程具有临床重要性，但癌细胞向远端器官扩散的原则仍不清楚。虽然有假设说每个肿瘤转移都来自于单个肿瘤细胞，并且也有部分研究结果给与该假设以支持，但最近一些研究利用肿瘤小鼠模型发现肿瘤的形成存在多克隆萌发的情况并且在不同亚克隆之间存在克隆协同作用。

　　药物治疗可造成肿瘤适应性进化

　　近日，来自美国的科学家在著名国际期刊nature发表了一项最新研究成果，他们通过对进行了PI（3）Kα抑制剂BYL719治疗的肿瘤转移病人进行基因测序，发现PTEN在基因组中的变化会导致肿瘤细胞出现对BYL719的抵抗作用。这项研究为临床应用PI（3）Kα抑制剂治疗肿瘤提供了重要参考价值。

　　大范围深度的肿瘤基因组测序已经发现肿瘤异质性特点，并为不同肿瘤细胞克隆的转移进化特性提供了重要见解。但在另一个层面上，肿瘤进化可能受到治疗方法的选择压力，类似于在感染性疾病方面发生的情况。研究人员对一名携带PIK3CA基因突变并发生肿瘤转移的乳腺癌病人的肿瘤基因组进化情况进行了研究。

　　他们发现这名病人进行了PI（3）Kα抑制剂BYL719治疗后，获得了比较持久的治疗效果，但随后发现这名病人在进化上对该药物产生了抵抗作用（出现肺转移）并在很短时间内死亡。病人死后进行了快速的尸体解剖，并对其14个肿瘤转移位点进行了组织取材和测序。与治疗前的肿瘤相比，所有转移病变位置均出现PTEN基因拷贝丢失，那些对BYL719产生抵抗的病变位点还出现了额外的与原拷贝不同的PTEN基因变化，从而导致PTEN表达缺失。

　　化疗会促进肿瘤进化

　　近日，一项刊登于国际杂志Siberian Journal of Oncology上的研究论文中，来自俄罗斯的科学家通过研究发现，对乳腺癌患者进行辅助化疗或可刺激肿瘤发生进化；文章中研究人员对准备进行手术的乳腺癌患者的活组织样本进行了分析，随后在每一份样本的活组织检查中都检测到了染色体的异常情况。

　　在患者手术进行之前，患者接受了2-4小时的辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC），术后研究者进行了重复的分析来观察肿瘤的治疗效应；结果研究者发现，在大部分患者机体中，化疗会完全或部分破坏肿瘤的老巢，但23%的患者却表现出了在辅助治疗情况下出现肿瘤新生的情况，而且研究者还在部分肿瘤细胞中发现了染色体的加倍现象，而肿瘤细胞也因此产生了耐药性，这种现象称之为放大效应，即化疗产生的副作用，计划所有的患者都发生了癌症转移，其余的患者在5年的观察期内并未发生肿瘤转移。

　　前列腺癌的基因组构成及进化

　　大规模癌症基因组测序计划的一个好处就是它们正准备着让我们洞察癌症基因组的短暂改变，从而了解这些这些变化如何对肿瘤的开始和发展产生作用。为了更好地了解前列腺癌的基因组构成以及进化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事对57个前列腺肿瘤进行了全基因组测序，并与正常组织进行了匹配，他们利用计算机建模分析了基因组重组是如何出现的。

　　作者发现，这些样品中的基因组重组通常发生在一个事件“链条”的背景下，并且对于这一链条的系统分析表明，其中的大多数导致了DNA删除，以及涉及删除尽头或新伙伴（而不是互相彼此）的融合断点。肿瘤数据被拿来与一个概率模型--邻近的成对DNA断点会彼此独立地出现--进行了比较；这一分析揭示了两者之间的一个偏差，表明这些重组可能是相互依赖的。为了更进一步了解链条是如何形成的，作者创造了一种算法，名为“链条发现者”，而这揭示了在相同的肿瘤中经常出现几种链条（63%的肿瘤具有两个或更多链条），并且链条具有可变数量的重排，从3个到40多个不等。

　　癌细胞如何进化出对EGFR抑制产生抗性

　　虽然非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）的突变对癌细胞对EGFR抑制剂药物产生抗性的机理已经较为明确。但在药物治疗过程中，NSCLC如何获得EGFR突变并发展成对抑制剂产生抗性的机理仍然不清楚。最近来自波士顿哈佛医学院的Jeffrey A Engelman带领他们小组在Nature Medicine杂志上发表一篇文章解释临床治疗中肿瘤如何进化获得EGFR抑制剂抗性。他们实验发现，癌细胞存在两种方式进化成表皮生长因子受体突变T790M而获得对EGFR抑制剂抗性：一种是通过癌细胞预先存在EGFR T790M阳性突变，然后经过药物筛选而获得抗性；另一种是癌细胞最初为EGFR T790M突变为阴性，但存在癌细胞对抑制剂药物耐受，这些细胞通过遗传进化而获得药物抗性。

　　肿瘤细胞中参与抗抑制剂药物相关的信号通路也会影响癌细胞对其他药物的敏感性。经由药物耐受的癌细胞进化获得对EGFR抑制剂抗性的肿瘤对第三代靶向EGFR T790M突变的抑制剂具有一定的抵抗能力。但如果和靶向抗凋亡因子BCL-xl和BCL-2抑制剂（Nacvitoctax）联用，可以还原其对EGFR抑制剂药物的敏感性。