浙大管敏鑫研究组连发三项关于线粒体的学术成果

　　2016年08月28日讯 近期，管敏鑫教授带领的研究组，接连在国际学术期刊《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》、《Hum Mol Genet》和《Journal of Biological Chemistry》发表重要学术成果。

　　人类线粒体DNA（mtDNA）一直都与各种临床异常有关。然而，核修饰基因调节着致病mtDNA突变的表型表达。在该研究组之前的调查中，他们曾经发现人GTPBP3与线粒体tRNA相关，从而作为耳聋相关mtDNA突变影响的一个修饰器。有研究发现，GTPBP3突变与其他人类疾病有关。然而，GTPBP3相关疾病的病理生理学，仍不完全清楚。在《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》发表的研究中，研究人员用反义吗啉环寡核苷酸制备并表征了Gtpbp3删除模型。斑马鱼gtpbp3有三个亚型，定位于线粒体。斑马鱼gtpbp3在不同胚胎阶段和多个组织中表达。特别是，gtpbp3在斑马鱼卵巢和睾丸中的表达更丰富。

　　该研究所提供的数据表明，斑马鱼Gtpbp3是人类和酵母GTPBP3的一种结构和功能同系物。缺陷型Gtpbp3所引起的线粒体功能障碍，可能改变斑马鱼的胚胎发育。此外，线粒体疾病的这种斑马鱼模型为我们提供了独特的机会，来研究缺陷的tRNA修饰、线粒体生物合成、以及线粒体疾病的病理生理学。

　　Leber氏遗传性视神经病变（LHON）是最常见的线粒体疾病。线粒体修改器可修改LHON相关线粒体DNA突变的表型表达。7月17日在《Hum Mol Genet》发表的研究中，管敏鑫教授带领的研究组证实，ND6 基因中的LHON易感性等位基因可调节LHON相关m.11778G?>?A突变的表型的表达。携带m.14502T?>?C和m.11778G?>?A突变的22个中国汉族谱系表现出更高的视神经病变外显率。这些研究结果对于LHON病理生理学，提供了新的见解LHON表现为原发和继发性mtDNA突变之间的相互作用。

　　几个线粒体tRNA突变已知与母系遗传的糖尿病和耳聋（MIDD）相关。然而，这些tRNA突变的病理生理机制仍然鲜为人知。8月12日，管敏鑫教授研究组在《Journal of Biological Chemistry》发表的一项研究，在三个母系遗传性糖尿病和耳聋的汉人家庭中，确定了新的线粒体tRNAGlu基因中的新型同质14692A>G突变。m.14692A>G突变影响着tRNAGlu TΨC环55位置上一个高度保守的尿苷。该尿苷被修饰成假尿苷（Ψ55），它在这个tRNA的结构和功能中发挥重要的作用。这些研究结果可为MIDD的病理生理学提供新的见解，这种疾病主要表现为线粒体tRNAGlu的缺陷型核苷酸修饰。