急性早幼白血病致死率是多少 急性早幼白血病怎么治

一、急性早幼白血病发病机制

　　1 、APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp包含9个外显子和8个内含子。t(15;17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能RARα基因位于染色体17长臂2l区带其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上转录调节许多基因。PML是一核蛋白从氨基端到羧基端包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体多蛋白核器)中。POD在核中呈斑点状数目15～20个PML的功能尚未完全阐明。

　　2、近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位即发生t(15;17)(q22;q21)PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟;②PML去定位形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍导致细胞增殖，凋亡减少;③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶)结合在生理剂量的维A酸作用下RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合抑制RARα所调节的靶基因抑制了早幼粒细胞的分化成熟并使其增殖引起M3型AML在治疗剂量下ATRA可降解PML-RARα此外ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等蛋白其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复早幼粒细胞乃分化成熟。

　　3、1%～2%的APL有变异型t(11;17)(q23 ;q21)使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白提示t(11;17)(q23 ;q21)APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用t(11;17)(q23 ;q21)APL对ATRA不敏感更少见的变异性染色体易位有t(5;17)(q35 ;q21)导致NPM(nucleophosmin)与RARα基因融合;t(11;17)(q13 ;q21)产生NuMA-RARα融合基因;dup(17)(q21.3- q23)产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。

　　4 、APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G(human cathepsin G)微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多;而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL;NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。

二、急性早幼白血病的临床表现

　　急性早幼粒细胞白血病的临床表现正常骨髓造血功能衰竭相关的表现如贫血、出血感染;白血病细胞的浸润有关的表现如肝脾和淋巴结肿大骨痛等除了这些白血病具有的一般白血病表现外出血倾向是其主要的临床特点，有10%～20%的患者死于早期出血，弥漫性血管内凝血(DIC)的发生率高大约60%的患者发生DIC。

　　并发症：

1.感染是最常见的并发症 包括细菌病毒真菌感染主要表现为发热，感染的部位常见于口腔肺部皮肤严重者可出现败血症、感染中毒性休克。

　　2 .DIC是APL最重要的并发症 发生率高大约60%的患者发生。近年随着应用甲酸和砷剂，DIC的发生已明显减低。

　　3.在应用维A酸治疗过程中会合并高白细胞症，维A酸综合征，可同时给予羟基脲小剂量Ara-C或减量的AADA方案治疗。

三、急性早幼白血病的检查与诊断

（一）诊断

　　根据FAB的形态学诊断标准确立诊断。按FAB分型急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia ，APL)又称AML-M3型。其典型特征有：①骨髓形态为胞质含粗大颗粒和Auer小体(也有微颗粒变异型)的异常早幼粒细胞增生;②临床常有严重出血且易合并DIC和纤维蛋白溶解;③90%的患者显示特异性染色体异位t(15;17);④化疗敏感(化疗耐药发生率<5%)，缓解生存期长但早期死亡率高。

　　鉴别诊断： 主要与其他类型的白血病鉴别其鉴别要点根据细胞形态学、细胞免疫学检查细胞遗传学检查，一般不难鉴别。

　（二）检查

　　实验室检查：

　　1.外周血 典型的血象显示贫血,白细胞数量的变化,并可见幼稚细胞,血小板减少。

　　2.骨髓像 以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主>30%，多数>50%,且细胞形态较一致,原始细胞以下各阶段细胞较少,细胞核形态多不规则有内外浆,外浆中无颗粒,内浆中有大小不均的颗粒根据颗粒的大小可分为：

　　M3a(粗颗粒型)：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。

　　M3b(细颗粒型)：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小,而密集分布

　　3.细胞免疫学检查 蛋白标CD33,13(HLA-Dr阴性)

　　4.细胞遗传学检查 染色体异常 ,t(15;17)(q22 ;q21)

　　5.出凝血时间 、3P试验、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量及活性ATPP(活化部分凝血活酶时间)、PT(凝血酶原时间)

　　6.生化及电解质检查、肝肾功检查。

四、急性早幼白血病的治疗

　　APL 是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血(DIC)的表现尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡由于APL有其独特的染色体异常即t(15;17),产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白故其治疗与其他AML有所不同随着近阶段对APL的研究进展使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一早在20世纪70年代就已明确，APL对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸(ATRA)和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染输血小板、输血等。

　　(1)诱导分化治疗：在维A酸(ATRA)临床应用之前体外实验证实维A酸(ATRA)能诱导白血病细胞株(如HL-60细胞)和APL原代细胞分化。1986年中国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL并获得了成功目前维A酸(ATRA)诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。

　　(2)砷剂治疗：

　　①诱导缓解：维A酸(ATRA)治疗初治APL虽可取得很高的缓解率，但多数病例易产生耐药性复发后再用维A酸(ATRA)治疗，效果较差自20世纪70年代初期哈尔滨医科大学用以砷剂为主要成分的“癌灵1号”治疗APL，取得较好疗效。诱导缓解治疗方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中静脉滴注3～4 h，儿童可按6mg/m2计量，4周为1个疗程每疗程可间歇5～7天也可连续用药2个疗程病情无缓解为无效。

　　② APL完全缓解后砷剂治疗：应用常规剂量As2O3 ，每疗程2～3周As2O3应用间歇期在CR后第12、3及3年后分别为123或4及6个月;也可将As203与联合化疗(HA 、DA或Am-C+米托蒽醌(NVT)/依托泊苷(VP-16)交替进行间歇期同上。

　　(3) ATBA联合As203治疗APL：维A酸(ATRA)治疗APL可取得80%～90%的完全缓解率(CR)与典型的细胞毒药物相比维A酸(ATRA)能够改善APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制然而维A酸(ATRA)可能引起致死性的药物相关综合征，同时单用维A酸(ATRA)维持治疗常引起白血病的复发，因而限制了其应用As203不但能诱导初治APL取得CR，还可诱导经细胞毒药物、维A酸(ATRA)等治疗后复发的患者达到90%的CR体外实验证明As2O3的作用机制与维A酸(ATRA)不同，能引起白血病细胞发生凋亡维A酸(ATRA)联合As203对APL细胞系与新鲜APL细胞作用的研究表明，两种药物联合具有协同促分化作用，也可促进耐药细胞对药物的敏感性上海血液病研究所应用维A酸(ATRA )25mg/(m2·d)As203 0.16mg/(kg·d)联合治疗初发的APL直至CR。结果显示31例患者早期死亡2例29例获CRCR率为93.5%获得CR的平均时间为(25.1±3.9)天66.5%的患者治疗后白细胞升高65.5%出现肝功能异常，但减量或停用1周内恢复。至CR时10.3%的PML/RARα转阴巩固治疗后77.0%转阴。

　　(4)造血干细胞移植(HSCT)： 初发病例用维A酸(ATRA)联合化疗CR可达70%～80%且大部分患者在首次复发后应用As203或再次应用维A酸(ATRA)与化疗等，还可获得较高的二次缓解率(CR2)，因此一般认为首次缓解的患者并不主张行HSCT治疗尽管目前的治疗方法可使APL获得较高的缓解率，但复发率仍达25%，对于这些患者自体或异基因干细胞移植不失为一种挽救的治疗方法。在临床应用维A酸(ATRA)之前，HSCT可使45%的二次缓解的患者治愈最近的研究显示二次缓解后应用自体移植效果非常好，可减少白血病的复发使无病生存率超过70%。国内外报告表明CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，优于单化疗或化疗合并维A酸(ATRA)的CR后治疗方案鉴于APL缓解患者使用化疗、维A酸以及砷剂，5年生存率可达50%～70%，并且考虑到治疗相关死亡率因而本病第一次完全缓解后不一定需要进行HSCT治疗，主要适用于复发患者或PML-RARα融合基因长期持续阳性的患者。不过尽管存在15%～20%的移植相关死亡率异基因HSCT对于二次或多次缓解的患者仍是一种重要的治疗选择对年青和不能达到遗传学缓解的患者，如果有合适的供者，也应选择HSCT治疗。

　　(5)新的治疗方法：

　　①脂质体维A酸(ATRA)：目前临床上的维A酸(ATRA)仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的脂质体维A酸(ATRA)已开发出来该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸(ATRA)的最大耐受剂量为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的APL患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用脂质体维A酸(ATRA)仍可能成为一种方便的替代品。

　　②组蛋白去乙酰化酶抑制剂：许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定;组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸盐、曲古抑菌素、苯甲酰胺、环状多肽等这些成分与维A酸(ATRA)联用具有明显的抗白血病作用。

　　③单克隆抗体：HuM195是一种人源化的抗CD33单克隆抗体已成功地用于经过维A酸(ATRA)和(或)化疗达到血液学缓解、PCR阳性的APL微小残留病变的治疗。HuM195可与131I90Y和213Bi连接其临床治疗作用尚待观察另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin(CMA676Mylotary)结合的分子已开发出来这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的APL患者的微小残留病变。