单纯疱疹病毒脑膜炎的发病机制 应怎样治疗好

一、单纯疱疹病毒脑膜炎的发病机制

　　患者和健康带毒者是主要传染源，主要通过密切接触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜伏状态长期存在体内，而不引起临床症状。神经节中的神经细胞是病毒潜伏的主要场所，HSV-1主要潜伏在三叉神经节，HSV-2潜伏在骶神经节。当人体受到各种非特异性刺激使机体免疫力下降，潜伏的病毒再度活化，经三叉神经轴突进入脑内，引起颅内感染。成人超过2/3的HSV-1脑炎是由再活化感染而引起，其余由原发感染引起。而HSV-2则大多数由原发感染引起。在人类大约90%HSE由HSV-1引起。仅10%由HSV-2所致，且HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生儿通过产道时被HSV-2感染所致。

　　病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、坏死，双侧大脑半球均可弥漫性受累，常呈不对称分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为明显，亦可累及枕叶，其中脑实质中出血性坏死是一重要病理特征。镜下血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原，是其最有特征性的病理改变。

二、单纯疱疹病毒脑膜炎的表现

　　1)任何年龄均可患病，约2∕3的病例发生于40岁以上的成人。原发感染的潜伏期为2~21天，平均6天，前驱期可有发热、全身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻等症状。多急性起病，约1/4患者有口唇疱疹史，病后体温可高达38.4~40.0℃。病程为数日至1~2个月。

　　2)临床常见症状包括头痛、呕吐、轻微的意识和人格改变、记忆丧失、轻偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动(震颤、舞蹈样动作、肌阵挛)、脑膜刺激征等。约1∕3的患者出现全身性或部分性癫痫发作。部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科，表现为注意力涣散、反应迟钝、言语减少、情感淡漠、表情呆滞、呆坐或卧床、行动懒散，甚至不能自理生活；或表现木僵、缄默；或有动作增多、行为奇特及冲动行为等。

　　3)病情常在数日内快速进展，多数患者有意识障碍，表现意识模糊或谵妄，随病情加重可出现嗜睡、昏睡、昏迷或去皮质状态，部分患者在疾病早期迅即出现昏迷。重症患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。

三、单纯疱疹病毒脑膜炎的诊断依据

　　1.临床诊断依据：

　　a)口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹。

　　b)起病急，病情重，有发热、咳嗽等上呼吸道感染的前驱症状。

　　c)明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征。

　　2.化验及辅助检查依据：

　　a)血常规检查：可见白细胞轻度增高。

　　b)EEG：常出现弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现颞区的尖波与棘波。

　　c)头颅CT检查：大约有50%的HSE患者出现局灶性异常（一侧或两侧颞叶和额叶低密度灶），若在低密度灶中有点状高密度灶，提示有出血。在HSE症状出现后的最初4~5天内，头颅CT检查可能是正常的，此时头颅MRI对早期诊断和显示病变区域帮助较大，典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，MRI T2相上为高信号，在FLAIR相上更为明显。尽管90%的患者在1周内可以出现上述表现，但一周内MRI正常不能排除诊断。

　　d)CSF常规检查：压力正常或轻度增高，重症者可明显增高；有核细胞数增多 [(50~100)×10∧6/L]，可高达1000×10∧6/L，以淋巴细胞为主，可有红细胞数增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质呈轻、中度增高，糖与氯化物正常。

　　e)CSF病原学检查：包括：① 检测HSV特异性IgM、IgG抗体：采用Western印迹法、间接免疫荧光测定及ELISA法，采用双份血清和双份脑脊液做HSV-1抗体的动态观察，双份脑脊液抗体有增高的趋势，滴度在1∶80以上，病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加，血与脑脊液的抗体比值<40，均可确诊；② 检测CSF中HSV-DNA：用PCR检测病毒DNA，可早期快速诊断，标本最好在发病后2周内送检。

　　f)脑活检：脑活检是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的金标准。可发现非特异性的炎性改变，细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒。

　　3.确诊依据：

　　a)双份血清和脑脊液检查发现HSV特异性抗体有显著变化趋势。

　　b)脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸。

　　c)CSF的PCR检测发现该病毒DNA。

　　d)脑组织或CSF标本HSV分离、培养和鉴定。

四、单纯疱疹病毒脑膜炎的治疗

　　早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。

　　抗病毒药物治疗

　　a)阿昔洛韦(无环鸟苷, acyclovir)：为一种鸟嘌呤衍生物，能抑制病毒DNA的合成。阿昔洛韦首先在病毒感染的细胞内，经病毒胸苷激酶作用转化为单磷酸阿昔洛韦，再经宿主细胞中激酶作用转变为三磷酸阿昔洛韦，与DNA合成的底物2′-脱氧尿苷发生竞争，阻断病毒DNA链的合成。常用剂量为15~30mg/(kg·d)，分3次静脉滴注，连用14~21天。若病情较重，可延长治疗时间或再重复治疗一个疗程。不良反应有谵妄、震颤、皮疹、血尿、血清转氨酶暂时性升高等。对临床疑诊又无条件作脑脊液病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行诊断性治疗。近年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦治疗。

　　b)更昔洛韦(ganciclovir)：抗HSV的疗效是阿昔洛韦的25～100倍，具有更强更广谱的抗HSV作用和更低的毒性。对阿昔洛韦耐药并有DNA聚合酶改变的HSV突变株对更昔洛韦亦敏感。用量是5~10mg/(kg·d)，每12小时一次，静脉滴注，疗程14～21天。主要不良反应是肾功能损害和骨髓抑制(中性白细胞、血小板减少)，并与剂量相关，停药后可恢复。

　　免疫治疗

　　a)干扰素：干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，具有广谱抗病毒活性，而对宿主细胞损害极小。α-干扰素治疗剂量为60×106 IU/d，连续肌内注射30天；亦可用β-干扰素全身用药与鞘内注射联合治疗。

　　b)转移因子：可使正常淋巴细胞致敏而转化为免疫淋巴细胞，治疗剂量为皮下注射每次1支，每周1~2次。

　　肾上腺皮质激素

　　对糖皮质激素治疗本病尚有争议，但肾上腺皮质激素能控制HSE炎症反应和减轻水肿，对病情危重、头颅CT见出血性坏死灶以及脑脊液白细胞和红细胞明显增多者可酌情使用。地塞米松10～15mg，静脉滴注，每日1次，10～14天；或甲泼尼龙800～1000 mg，静脉滴注，每日1次，连用3～5天后改用泼尼松口服，每日60mg 清晨顿服，以后逐渐减量。

　　抗菌治疗

　　合并细菌或真菌感染时应根据药敏结果采用适当的抗生素或抗真菌治疗。

　　对症支持治疗

　　对重症及昏迷的患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时可小量输血或给予静脉高营养；高热者给予物理降温，抗惊厥；颅内压增高者及时给予脱水降颅压治疗。并需加强护理，预防压疮及呼吸道感染等并发症。恢复期可进行康复治疗。