Cancer Res：很多癌症靶向治疗药物抑制T细胞抗肿瘤免疫反应

　　2016年3月23日讯 在很多情形下，癌症靶向疗法要好于化疗和外科手术摘除，这是因它攻击和杀死携带特异性的促进肿瘤产生的基因突变的癌细胞，而且不影响健康的没有携带这些基因突变的正常细胞。在临床试验中，科学家们非常注重于探究靶向疗法对肿瘤细胞的影响，但是却没有充分地研究它对免疫系统的影响。

　　然而，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学威斯达研究所（Wistar Institute）的研究人员证实几十种这样的靶向治疗药物抑制可能事实上协助对抗肿瘤的T细胞的活性。在研究已获得美国FDA批准的靶向治疗药物曲美替尼（trametinib）时，研究人员也发现将它与一种信号转导蛋白“超级激动剂（superagonist）”联合使用可激活T细胞活性，同时保持这种抗癌药物的癌症阻断效应。相关研究结果于2016年3月15日在线发表在Cancer Research期刊上，论文标题为“IL-15 agonists overcome the immunosuppressive effects of MEK inhibitors”。

　　论文通信作者、威斯达研究所肿瘤微环境与转移项目负责人和教授José R. Conejo-Garcia博士说，“我们想要知道当肿瘤细胞接触靶向治疗药物时，对免疫系统的影响是什么。如果我们想要使得联合使用或先后使用靶向疗法和免疫疗法的有益效果最大化，那么就必需理解这些药物在肿瘤细胞与控制免疫原性肿瘤（immunogenic tumor）生长所必不可少的白细胞之间的相互作用中发挥的影响。”

　　Conejo-Garcia和同事们研究了41种不同的小分子抑制剂及其对健康人T细胞的影响，其中这些T细胞让身体免受病原体和癌细胞的侵入。在这项研究中测试的每种靶向治疗药物对T细胞的抑制效应要比癌细胞更加强效。特别地，他们注意到这种获得美国FDA批准的曲美替尼（也被称作Mekinist）---一种MEK1/2抑制剂，经证实可治疗携带BRAFV600E/K 突变的转移性黑色素瘤，其中这种类型的黑色素瘤将近占所有黑色素瘤病人的一半---是一种极其强效的T细胞活性抑制剂。

　　研究人员猜测如果被称作细胞因子的细胞信号转导蛋白能够促进T细胞而不是肿瘤细胞上的信号转导，它们可能能够让这些T细胞免受曲美替尼治疗产生的副作用。病人经常服用的细胞因子表现出保护性作用。研究人员鉴定出白细胞介素-15（IL-15）适合与曲美替尼联合使用，这是因为它促进效应T细胞表现出更强的信号转导活性，同时又不会增加能够抑制效应T细胞活性的调节性T细胞群体的数量。

　　Conejo-Garcia和同事们当前在被称作ALT-803的I期和II期临床试验中测试了IL-15“超级激动剂”以便确定这种药物是否能够保护T细胞免受曲美替尼抑制。当他们在体内测试时，他们发现T细胞增殖不再受曲美替尼的影响。这些结果证实了曲美替尼对T细胞的抑制效应和IL-15能够克服这种抑制。

　　论文第一作者、Conejo-Garcia实验室博士后实习生Michael Allegrezza说，“诸如曲美替尼之类的MEK抑制剂正在多种肿瘤中进行测试，而我们证实控制这些药物对T细胞的影响能够有助进一步抵抗癌症。我们计划研究靶向疗法对肿瘤微环境的影响，并且观察其他的免疫细胞是否以我们在效应T细胞观察到的方式受到影响。”

　　威斯达研究所的商业开发团队正在积极地寻求共同开发合作伙伴，以便协助实现联合使用MEK抑制剂和IL-15“超级激动剂”的临床益处。