JEM：揭示Otud7b调节T细胞激活和炎性反应新机制

　　2016年4月8日讯 T细胞在抵抗感染的适应性免疫反应中发挥着至关重要的作用，是宿主免疫系统的关键组成部分。在MHC分子递呈下，外源抗原接触T细胞受体（TCR）从而启动初始T细胞（naive T cell）激活，并且这种激活也需要诸如CD28之类的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的参与。这种TCR-CD28共刺激触发信号事件级联反应，启动T细胞的激活和随后的分化。

　　T细胞激活后会引发T细胞介导的免疫反应，这会有效地清除入侵的病原体和发生病变的细胞，同时也通过区分自我抗原和外源抗原，避免自身免疫性疾病和炎性疾病发生。

　　TCR信号通路在T细胞介导的免疫反应中发挥着至关重要的作用。当这种信号转导发生失调时，它也会导致自身免疫产生。但是TCR信号通路的精确调节机制还未完全理解。

　　在一项新的研究中，来自中国四川大学和美国得州大学的研究人员获得生物化学和遗传学证据证实去泛素化酶Otud7b在T细胞的TCR近端信号通路中发挥着关键性作用。相关研究结果发表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination"。论文通信作者为来自得州大学MD安德森癌症中心免疫学系的Shao-Cong Sun，论文第一作者为来自四川大学华西医院的胡洪波（Hongbo Hu）和来自得州大学MD安德森癌症中心免疫学系的Hui Wang。

　　在这项研究中，研究人员利用小鼠开展研究。通过构建剔除Otud7b的基因敲除小鼠，他们发现T细胞中的Otud7b缺乏会降低Zap70及其下游信号通路的激活，这会有损于T细胞激活和分化，从而使得小鼠对T细胞介导的自身免疫反应和炎性反应有更强的耐受性。与此相一致的是，Otud7b缺乏会削弱T细胞对李斯特菌感染作出的免疫反应，而且在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和T细胞诱导性结肠炎模式小鼠中，这种缺乏也会削弱T细胞依赖性的炎性反应。

　　研究人员鉴定出在TCR信号通路中，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特异性靶标，其中Zap70也是TCR近端信号通路的一个重要激酶。当T细胞的TCR被活化后，Otud7b快速地结合到Zap70上，从而抑制Zap70泛素化。进一步的研究证实通过让Zap70去泛素化，Otud7b阻止负性调节的磷酸酶Sts1 和Sts2与Zap70结合，因而促进Zap70磷酸化和TCR信号转导。

　　总而言之，这项新研究揭示出一种调节TCR信号通路的新机制，而且证实Otud7b作为一种去泛素化酶正向调节着T细胞激活和T细胞介导的免疫反应和自身免疫反应，从而证明去泛素化在调节Zap70功能中发挥着重要作用。

　　由于去泛素化酶在调节TCR近端信号途径中的作用尚未充分研究，这些发现提供一个例子解释着一种特异性的TCR信号通路组分去泛素化如何导致最佳的T细胞激活和免疫反应。