低频突变在复杂疾病中的研究——精神疾病

目前的全基因组测序或全外显子测序的研究重点越来越集中在有害的rare variant上。相比common variant来说，rare variant对疾病的发病机制更有影响。rare variant 的频度远低于common variant。但rare variant多表现为致病突变，并且是高外显率，个体携带rare variant时，其患病风险要高10-30倍（举例）。而common variant多表现为易感基因，从遗传学上为低外显率。
　　通常在一个课题在立项的时候，其在早期已完成相当一部分的前期工作。精神类疾病以研究精神分裂症（sz）和自闭症谱系病（asd）最为热门。早期研究者们通过文献查阅，前期科研工作等，会将研究范围定在某个基因或与某基因相关的基因群中，即寻找到与疾病相关的候选基因/区段。common variant常发现于非编码区或编码区的同义突变，而rare variant常发现于编码区，表现为错义突变或无义突变。如上文提到，目前的研究重点逐渐转向有害的rare variant，而gwas研究所基于的百万计snp芯片，这些snp位点的maf的频度通常较高。因此通过snp芯片很难找到rare variant，那么rare variant的发现就要通过重测序的方法来发现。
　　疾病：精神分裂症（sz），自闭症谱系病（asd）
　　研究前提：
　　基因已知功能描述：psd蛋白在调节谷氨酸受体的浓度和活性中起到重要作用。并且在先前的很多研究中发现，psd蛋白与精神分裂症（sz）和自闭症谱系病（asd）之间相关联。
　　研究思路：
　　1.样本选择
　　候选基因外显子重测序：562例患者（370例sz患者和192例asd患者）；
　　关联分析样本：1697例患者（1315例sz患者和382例asd患者）；1793例正常对照；
　　profiles of participants in the resequencing and association sample sets
　　2.候选基因的选择
　　通过前期的gwas研究和功能研究，初步找到与疾病相关的6个候选基因（dlg1, dlg2, dlg4, dlgap1, dlgap2和syngap）。
　　3.技术路线：
　　4.研究结果
　　a. 6个候选基因（dlg1, dlg2, dlg4, dlgap1, dlgap2和syngap）的重测序，找到37个罕见，非同义突变。
　　其中26个变异通过一代测序得到验证。通过突变过滤，最终作者选择了3个变异位点（dlg1—g344r, dlg4—g241s和 dlgap2—r604c ）进行大规模的样本验证。
　　locations of amino acid changes caused by detected mutations in the dlg1, dlg4 and dlgap2 genes
　　b.随后对这三个位点进行大样本基因分型，关联分析，发现在大群体中同样找到一例dlg1—g344r突变。作者认为候选基因中的低频突变可能会增加精神分裂症/自闭症谱系病的发病风险。

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一、精神病的鉴别

　　对精神疾病的诊断，目前医生主要还是用「听其言、观其行」的方法。医生通过观察病人的行为并与病人沟通，来了解病人内心世界的想法，从而来判断病人的思维，认知能力，还有自知力等，在判断病人的病情如何。除此之外，医生有时也会让病人去做一些生化检查或X光、MRI等检查，通过对病人血液里某些生化指标和对脑成像等检查，对判断病人的病情是会有一定帮助的。

　　中医学对精神疾病的记载已有2000多年的历史。在《黄帝内经》一书中，把人体正常精神活动归之于心，说：“心者，君主之官，神明出焉。”心不仅主持人的精神活动，而且统管人的五脏六腑，说：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《素问。阳明脉解》论阳明发狂的症状：“病甚则弃衣而走，登高而歌，或至不食数日，俞垣上屋，所上之处，皆非其素所为也，……妄言骂詈，不避亲疏而歌，……”与《素问。厥论》所论：“阳明之厥，则癫疾欲走呼，腹满不得卧，面赤而热，妄见而妄言。”均是古人对感染中毒性精神病人的观察记录。而《灵枢。经脉》所说：“洒洒振寒，善呻数欠，颜黑，病人至则恶人与火，闻木声则惕然而惊，心欲动，独闭户塞窗而处。”近似现代精神病学的迫害妄想与幻觉症状。

　　精神病学作为临床医学的一个分支，它主要研究各种精神疾病的病因、发病原理、临床特点和疾病的发展规律，以及治疗和预防。本世纪50年代以来，随着社会经济和科学的发展，分子生物学巨大成就，使基础医学，特别是神经生理、神经生化、神经免疫、精神药理及医学遗传学有了迅速发展。同时由于社会环境、社会心理因素对精神疾病和行为问题的影响受到重视，将推动精神疾病本质的理论研究和医疗实践，扩大了本学科的研究范畴。