专访高维强教授：癌症治愈的拦路虎——肿瘤异质性

　　生物谷：您在前列腺癌、肿瘤干细胞以及肿瘤发病机制等领域有着许多重要的发现，发表了许多高水平的文章。您能结合自己的研究谈一下当前肿瘤异质性的研究热点吗？比如您如何看待肿瘤细胞的基因组不稳定性和肿瘤异质性的问题？

　　高维强：在过去的几十年内我们对肿瘤异质性的认识是逐步深化的，从开始观察到的肿瘤组织的病理学差异，到后来发现的肿瘤组织中的细胞及分子水平的异同、遗传物质的变化、表观遗传的影响以及肿瘤细胞微环境的作用，肿瘤异质性涉及很多空间及时间层面。包括不同种类肿瘤之间的差异、同一种肿瘤类型中不同病人之间的异质性、同一个病人肿瘤组织中不同细胞间的差异、同一个病人原位肿瘤和转移的肿瘤间的差异、同一个病人在疾病发生和进展的不同时间点上肿瘤组织也存在不同、病人在接受治疗前和肿瘤复发后的肿瘤组织也往往呈现很大差异。这些差异导致临床上治疗肿瘤时面临巨大挑战，并使个体化治疗和精准治疗的重要性凸显出来。

　　发展单细胞分析技术（例如单细胞DNA或RNA测序，单细胞蛋白质组学分析，单细胞蛋白质修饰分析，单细胞代谢组学分析等等），并用此来更为直接和深入地了解肿瘤异质性，是目前的一个研究热点。另外，通过分析不同病人肿瘤的异质性（例如遗传物质改变，基因突变，致癌基因的激活或抑癌基因的丢失等等）与药物疗效的关系，指导个体化给药也是基础科研紧密联系临床应用的另一个重要研究热点。近年来免疫治疗由于PD1/PD-L1抗体的在黑色素瘤、肺癌等的显着疗效正成为抗肿瘤药物研发的炙手可热的领域。但是不同的患者对这一治疗的反应也不相同，这也是由于肿瘤间异质性或不同病人肿瘤免疫的异质性造成的。

　　生物谷：肿瘤干细胞被认为是肿瘤抗药及复发的根源，您认为对肿瘤干细胞的研究将会怎样指导抗癌新药的研发？

　　高维强：国内外报道和我们的近期研究均表明，前列腺癌肿瘤组织中存在着一小群细胞，它们既表达干细胞标志物，能够自我更新，又具有分化产生肿瘤细胞的能力，并且往往具有抗药特性和更高的肿瘤转移能力。这些前列腺癌干细胞或干细胞样细胞很可能是导致前列腺癌恶化和复发的原因。能有效的杀死肿瘤干细胞，将成为彻底根除肿瘤、提高患者治愈率的关键，而了解肿瘤干细胞是如何产生与维系将是解开这一问题的钥匙。哪些靶点分子，或分子特征能特异性鉴定及富集肿瘤干细胞，或调控肿瘤干细胞功能是我的研究团队目前研究的重点。未来针对肿瘤干细胞特异性的靶点设计的分子靶向药物可以作为新一代的抗肿瘤药物，并且如能将其与目前常用的疗法如手术、化疗、放疗、内分泌疗法等联合使用，在杀死大部分肿瘤细胞的基础上特异性阻断肿瘤干细胞的自我更新和增殖，将会产生更好的治疗效果， 大大延长病人等生存时间。

　　生物谷：您能谈下肿瘤干细胞和肿瘤异质性发生之间的的关系吗？

　　高维强：正常的组织干细胞具有的特点可以归纳为：1）数量极少；2）未分化或低分化状态；3）自我更新能力；4）多向分化或定向分化；5）端粒酶活性高；6）具有特异的标记物。基于正常干细胞理论，人们提出了肿瘤干细胞学说，认为肿瘤中那些具有自我更新、多向分化和重建肿瘤组织能力的细胞是肿瘤干细胞。它们在肿瘤组织中是一个数目很小的亚群，与其相邻的其它肿瘤细胞具有不同的生物学特性，那些其它肿瘤可能是代表分化的肿瘤细胞， 比较容易被药物杀死。这一理论的提出可以很好地解释肿瘤异质性现象，并在急性髓系白血病（AML）中被首次证实。随后在乳腺癌、结肠癌、胶质瘤和前列腺癌等中都被证实存在。值得提出的是，人们对于肿瘤干细胞理论也是有争议的，也有研究说明在机体的某些组织可能不存在肿瘤干细胞。肿瘤干细胞与分化的肿瘤细胞实际上并不是一成不变的。 肿瘤干细胞实际上是一个处于特殊"状态"（state）／获得干性的肿瘤细胞，因为有时分化的肿瘤细胞在外界微环境和内在因素的共同作用下也会获得肿瘤干细胞的特性，这说明肿瘤干细胞具有可塑性。

　　对于肿瘤异质性的发生机制，也有理论认为是"克隆进化"造成的，即在肿瘤的发生和进展过程中，单个肿瘤细胞及它们增殖形成的亚克隆都会不断发生基因或表观遗传上的改变，产生多种类型的亚克隆，其中具有选择优势的亚克隆竞争能力强而逐渐成为主导克隆。实际上我认为，肿瘤干细胞和克隆进化这两种模式在肿瘤异质性的产生中并不是相互排斥的，肿瘤干细胞也可能通过二次三次甚至n次基因突变或表观遗传水平上的改变，产生具有异质性的肿瘤干细胞亚克隆。

　　生物谷：关于肿瘤异质性起源，目前有遗传和环境因素两种观点，对此您怎么看？能否谈一谈肿瘤间异质性和肿瘤内异质性？

　　高维强：肿瘤间异质性是指不同肿瘤细胞之间的基因和表型的差异；而肿瘤内异质性则是指相同肿瘤细胞的基因和表型的不同， 包括同一种肿瘤的不同区域的差异及原初肿瘤与次生肿瘤的不同。肿瘤细胞包含的遗传物质的差异只是肿瘤异质性的一种形式。近期的研究表明拥有相同基因组的不同肿瘤细胞也具有差异，这些差异可能是环境因素造成基因表达转录和蛋白修饰等的不同造成的。环境是外因，遗传物质是内因，外因可影响内因的稳定及重塑，进而引起肿瘤的进一步异质性。环境的因素包括癌细胞紧密接触的非癌变细胞、间质细胞、免疫细胞、细胞外基质、细胞因子和其他分子等等。例如抑制新血管生成的VEGF/VEGFR抗体、CAR-T细胞治疗等，就是靶向肿瘤微环境的治疗思路。

　　生物谷：您认为对肿瘤异质性的研究如何指导药物开发和临床治疗，包括用药指导和手术治疗。

　　高维强：在过去的十几年里，通过对大量的病人样本做全基因表达谱的分析，已经能够对乳腺癌、髓母细胞瘤等肿瘤做分子分型。比如，乳腺癌根据基因表达谱可以分为luminal A亚型， luminal B亚型， Her2富集亚型， 基底样亚型， claudin-low亚型和类似正常乳腺亚型；髓母细胞瘤可以分为SHH亚型、WNT亚型、MYC亚型和第四亚型。不同亚型的肿瘤对治疗方案响应不同，因此对合理化个体用药或手术治疗具有重要的指导意义。未来对更多种的肿瘤做这种分子分型仍然是肿瘤异质性研究的重要内容之一。其次，上述提到的针对肿瘤干细胞设计的靶向药物是解决肿瘤内异质性造成肿瘤难治、复发的一个重要思路。简言之，对肿瘤异质性的研究及相关特异药物的开发将有助于临床上的精准治疗，不同病人可有与之相对应的合理治疗方案。